Slit2介导白细胞定向迁移的分子机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    30901302
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    27.0万
  • 负责人：
    叶步青
  • 依托单位：
    中国科学院生物物理研究所
  • 学科分类：
    C0806.感染与非感染性炎症
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

Slit2及其受体Robo1调控神经细胞和轴突，血管内皮细胞及白细胞迁移过程。但是，Slit2介导排斥性迁移（神经细胞和轴突，中性白细胞）和吸引性迁移（内皮细胞）的分子机制尚有待阐明。我们体外和体内动物实验的结果表明，Slit2促进Eotaxin引起的嗜酸性粒细胞趋化，但抑制SDF-1a引起的中性粒细胞趋化。我们发现Naf1a和srGAP1都能结合Robo1胞内区CC3段。非常有趣的是：中性粒细胞高表达srGAP1，可响应Slit2而使Cdc42失活，进而抑制细胞迁移；反之嗜酸性粒细胞低表达srGAP1，Slit2刺激Robo1与Naf1a结合，活化PI3K和Rac1进而促进细胞迁移。我们提出假说，Robo1下游两条不同的信号通路的平衡决定Slit2介导的白细胞定向迁移。我们的工作提示Slit2可能成为调控白细胞定向迁移及体内炎症的潜在分子靶标，为新药物的研究开发提供了线索。

结项摘要

本项目证明了Slit2/Robo1信号对以中性粒细胞浸润为主的急性肺炎模型有抑制作用，而对以嗜酸性粒细胞浸润为主的哮喘模型有促进作用。Slit2在炎症刺激下高表达，其在肺组织中形成的浓度梯度调控了嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的趋化迁移。本项目揭示了Slit2抑制趋化运动（中性白细胞）和促进趋化运动（嗜酸性粒细胞）的分子机制依赖于Slit2-Robo1下游信号分子srGAP1的表达差异及其对两类白细胞中Cdc42与PI3K信号平衡的调节，发现srGAP1是胞内决定Slit2调控方向的中心分子，并确认了Slit2刺激胞内PI3K活化主要通过催化亚基p110-γ，检测了Naf1α及Src激酶在介导Robo1与p85结合中的潜在作用。本项目还利用IP-MS进一步尝试寻找了Robo1结合蛋白中介导p85结合的新分子。同时我们还为下一步的工作构建筛选了基因敲除小鼠及ELISA检测试剂盒等研究工具。本项目阐明了Slit2对两类白细胞趋化运动提供不同调控方式的分子机制，提示了Slit2可能成为调控白细胞定向迁移及体内炎症的潜在分子靶标，为新药物的研究开发提供了线索。在第一部分工作完成的同时，我们还在筛选鉴定白细胞与淋巴细胞发育分化相关一些新基因，其中发现Pcid2参与淋巴细胞的谱系建立及维持干细胞的自我更新。观察到Pcid2及其结合蛋白EID1在干细胞自我更新与分化调控上的重要生理意义，确认了Pcid2对EID1/p300转录调控复合体的作用机制。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Slit2 Regulates Attractive Eosinophil and Repulsive Neutrophil Chemotaxis through Differential srGAP1 Expression during Lung Inflammation
Slit2 通过肺部炎症期间 srGAP1 的差异表达来调节吸引性嗜酸性粒细胞和排斥性中性粒细胞趋化性
  • DOI：
    10.4049/jimmunol.1001648
  • 发表时间：
    2010-11-15
  • 期刊：
    JOURNAL OF IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    4.4
  • 作者：
    Ye, Bu-Qing;Geng, Zhen H.;Geng, Jian-Guo
  • 通讯作者：
    Geng, Jian-Guo

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其他文献

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  • DOI：
    10.19677/j.issn.1004-7964.2021.01.001
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    皮革科学与工程
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    叶步青;闫丽丽;隆佳君;张春晓;彭必雨
  • 通讯作者：
    彭必雨

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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