Pcid2调控造血干细胞向淋巴祖细胞谱系建立的分子机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31470864
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    90.0万
  • 负责人：
    叶步青
  • 依托单位：
    中国科学院生物物理研究所
  • 学科分类：
    C0802.适应性免疫
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Study on mechanisms of hematopoietic lineage commitment is a subject in the frontiers of medical field. Discovering the fate decision mechanisms of HSC development and differentiation, and lymphoid lineage commitment will provide theoretical basis on blood disease pathogenesis. Fate decision of hematopoietic lineage commitment is dependent on stemness-related genes closing and lineage commitment-related specific genes opening, which are finely controlled by epigenetic regulation. Chromatin remodelers and transcription factors play pivital roles in this process. Our preliminary data show that Pcid2 deletion in hematopoietic system promotes mouse bone marrow hematopoietic stem cells differentiating into lymphoid progenitors. Pcid2 regulates the chromatin remodeling activity of SRCAP and key gene expression in lymphoid progenitor lineage commitment by its association with ZNHIT1, the component of SRCAP complex. This study is to further discuss the regulatory effect of Pcid2 for the fate decision in the process of HSC committing to lymphoid progenitor lineage, to explore epigenetic regulation mechanisms of Pcid2 in promoting transcription factor PU.1 activation and downstream target gene expression through SRCAP remodeling activity, and to verify the relationship between Pcid2 with the pathogenesis of human blood diseases.
血液细胞谱系建立机制的研究是医学领域的前瞻课题，揭示造血干细胞（HSC）的发育分化和淋巴细胞谱系建立的命运决定机制，将为血液病发病机制提供理论依据。血液细胞谱系建立的命运决定依赖HSC干性相关基因的关闭和谱系相关特异基因的表达，此过程受到表观遗传的精细调节，染色质重塑因子、转录因子等均在此过程中发挥重要作用。申请人的前期工作发现，Pcid2在造血系的基因敲除促进小鼠骨髓HSC向淋巴祖细胞发育，Pcid2通过与重塑复合物SRCAP的组分ZNHIT1相互作用，调控了SRCAP复合物重塑活性及谱系重要基因表达。我们将深入探讨在HSC向淋巴祖细胞谱系建立过程中Pcid2对谱系命运决定的调节作用，探究Pcid2通过调控SRCAP重塑复合物促进转录因子PU.1的激活及下游靶基因开放表达的表观遗传调控机制，探明其与人类造血系统疾病发病的关系。

结项摘要

血液细胞谱系建立机制的研究是医学领域的前瞻课题，揭示造血干细胞（HSC）的发育分化和淋巴细胞谱系建立的命运决定机制，将为血液病研究及细胞免疫治疗提供理论依据。本项目证明了Pcid2分子在骨髓造血多能干祖细胞(MPP)高表达。Pcid2在造血系中的特异性基因敲除促进外周淋巴细胞增多，导致骨髓造血干祖细胞LSK及MPP群数量减少，共同淋巴系祖细胞CLP群数量增多。同时造血干细胞向髓系共同祖细胞CMP及髓系发育受到抑制，并进一步通过骨髓移植证明了Pcid2调控造血干细胞向CLP方向发育是细胞内因性作用。本项目揭示了Pcid2调控MPP向CLP细胞谱系发育的分子机制依赖于SRCAP复合物染色质重塑活性对CLP谱系发育基因的转录调控作用。发现PCID2蛋白在MPP细胞中与SRCAP染色质重塑复合物重要的活性调节亚基ZNHIT1相互作用。确认PCID2与ZNHIT1的结合阻断了SRCAP的活性，抑制了组蛋白变体H2A.Z及淋巴谱系发育重要的转录因子PU.1对淋巴谱系特异基因的转录开放作用。本项目还进一步通过基因敲除确认了ZNHIT1对MPP向淋巴谱系发育和淋巴谱系基因转录的重要作用。本项目阐明了Pcid2在骨髓MPP特异向CLP谱系分化的过程中的重要调控作用，探明了PCID2与SRCAP重塑复合体组分之间的相互作用方式，揭示了PCID2协同SRCAP染色质重塑复合物及转录因子PU.1对淋巴谱系发育基因表达的表观调控机制，加深了对血液细胞谱系发育分化的认识。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Long noncoding RNA lncKdm2b is required for ILC3 maintenance by initiation of Zfp292 expression
通过启动 Zfp292 表达来维持 ILC3 需要长非编码 RNA lncKdm2b
  • DOI：
    10.1038/ni.3712
  • 发表时间：
    2017-05-01
  • 期刊：
    NATURE IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    30.5
  • 作者：
    Liu, Benyu;Ye, Buqing;Fan, Zusen
  • 通讯作者：
    Fan, Zusen
Suppression of SRCAP chromatin remodelling complex and restriction of lymphoid lineage commitment by Pcid2.
PCid2 抑制 SRCAP 染色质重塑复合物并限制淋巴谱系定型
  • DOI：
    10.1038/s41467-017-01788-7
  • 发表时间：
    2017-11-15
  • 期刊：
    Nature communications
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Ye B;Liu B;Yang L;Huang G;Hao L;Xia P;Wang S;Du Y;Qin X;Zhu P;Wu J;Sakaguchi N;Zhang J;Fan Z
  • 通讯作者：
    Fan Z
LncKdm2b controls self-renewal of embryonic stem cells via activation of transcription factor Zbtb3
LncKdm2b 通过转录因子 Zbtb3 的激活控制胚胎干细胞的自我更新
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    EMBO J
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Buqing Ye;Benyu Liu;Liuliu Yang;Xiaoxiao Zhu;Dongdong Zhang;Wei Wu;Pingping Zhu;Yanying Wang;Shuo Wang;Pengyan Xia;Ying Du;Shu Meng;Guanling Huang;Jiayi Wu;Runsheng Chen;Yong Tian;Zusen Fan
  • 通讯作者：
    Zusen Fan

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    10.19677/j.issn.1004-7964.2021.01.001
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    皮革科学与工程
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    叶步青;闫丽丽;隆佳君;张春晓;彭必雨
  • 通讯作者：
    彭必雨

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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