肠道粘蛋白分子不同O型糖基化调节病原体与肠粘液屏障作用的分子机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81170340
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    汪荣泉
  • 依托单位：
    中国人民解放军第三军医大学
  • 学科分类：
    H0304.消化道内环境紊乱、黏膜屏障障碍及相关疾病
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

肠粘液屏障的疏松层含大量细菌，而致密层内无菌，粘液层富含高度O-型糖链的粘蛋白。揭示肠道致病菌粘附、通过粘液层的机制是理解及调节肠粘液屏障的前提。目前粘蛋白的O-型糖链参与粘液屏障与肠道致病菌作用的机制不清。我们推测：粘蛋白分子不同类型的O-型糖链，O-型糖链的延长及其O-型糖链末端的唾液酸加帽参与肠粘液屏障，是肠粘液屏障与肠道病原体的相互作用的分子靶位。本课题拟对能形成粘液层的HT29-MAX细胞的O-型糖链的始动、延长及其末端唾液酸加帽进行干预，致HT29-MAX细胞粘液层内粘蛋白的O-型糖链合成为不同类型及其不同阶段，探讨其与致病性大肠杆菌和空肠弯曲菌在粘液层的粘附、穿透及其引起上皮炎症之间的关系，同时研究不同类型O-型糖链合成障碍的HT29-MAX细胞的上皮屏障功能的改变。本申请课题的研究通过揭示肠粘液屏障内粘蛋白的O-型糖链参与粘液屏障的分子机制，为临床肠道炎症治疗提供新的靶点。

结项摘要

肠黏液屏障作为机体抵御外界损害的天然屏障，其粘液主要由黏蛋白组成，而黏蛋白中绝大部分分子质量是由O-型糖链(少量N-型糖链)组成，因此黏蛋白中的O-型糖链与其功能密切相关。目前粘蛋白的O-型糖链参与细胞生物学行为和粘液屏障与肠道致病菌作用的机制不清。我们通过benzyl-α-GalNAc 抑制O-型糖链的合成来探讨其参与大肠杆菌（EPEC和EHEC O157:H7）对肠上皮细胞粘附和侵袭的影响；对O-型糖链合成酶（C2GnT-2）用RNA干扰技术抑制其表达，进而探讨其参与大肠杆菌（EPEC和EHEC O157:H7）对肠上皮细胞粘附和侵袭的分子机制和生物学行为改变的影响；对O-型糖链合成酶（Core 3合酶）用慢病毒技术过表达，进而探讨其其参与大肠杆菌（EPEC和EHEC O157:H7）对肠上皮细胞粘附的分子机制和生物学行为改变的影响。通过研究发现：1）黏蛋白O-型糖链形成障碍的结肠腺上皮细胞抑制肠道致病菌(EPEC、EHEC O157：H7）粘附；2) 黏蛋白O-型糖链形成障碍的结肠腺上皮细胞对肠道致病菌(EPEC、EHEC O157：H7）易感；3) 黏蛋白Core 2 O-型糖链形成障碍的结肠腺上皮细胞导致肠道致病菌(EPEC、EHEC O157：H7）粘附减少，侵袭增加；4) 黏蛋白Core 2 O-型糖链形成障碍的结肠腺上皮细胞导致肠道致病菌(EPEC、EHEC O157：H7）对肠道致病菌(EPEC、EHEC O157：H7）易感。 5）干扰肠上皮细胞Core 2 O-型糖链的合成，TEER值无差异，而在细菌作用下导致TEER值下降更明显。6) 干扰肠上皮细胞Core 2 O-型糖链的合成导致Occludin在细菌作用下，出现颗粒样聚集，并在细胞膜的表达出现不连续性，即断裂现象；7）干扰肠上皮细胞C2GnT-2的合成导致其生长、迁移、侵袭能力均增加；8）Core 3合酶在结肠癌细胞系(HT-29和LS174T)过表达导致其迁移、侵袭、增殖、裸鼠成瘤均降低；本课题的研究揭示了肠粘蛋白O-型糖链参与肠道致病菌粘附和侵袭的分子机制，并揭示了肠粘蛋白O-型糖链对肿瘤进程的影响，为临床肠道炎症和肿瘤的治疗提供新的靶点。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
O型糖链合成阻滞对肠上皮细胞MUC2表达及细菌黏附的抑制作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    解放军医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李姗姗;田音;彭志红;汪荣泉
  • 通讯作者：
    汪荣泉
Enhanced Membrane-tethered Mucin 3 (MUC3) Expression by a Tetrameric Branched Peptide with a Conserved TFLK Motif Inhibits Bacteria Adherence
具有保守 TFLK 基序的四聚体分支肽增强膜束缚粘蛋白 3 (MUC3) 表达，抑制细菌粘附
  • DOI：
    10.1074/jbc.m112.408245
  • 发表时间：
    2013-02-22
  • 期刊：
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Pan, Qiong;Tian, Yin;Wang, Rongquan
  • 通讯作者：
    Wang, Rongquan
Numb modulates the paracellular permeability of intestinal epithelial cells through regulating apical junctional complex assembly and myosin light chain phosphorylation
Numb 通过调节顶端连接复合物组装和肌球蛋白轻链磷酸化来调节肠上皮细胞的细胞旁通透性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Experimental Cell Research
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    He, Yonghong;Chen, Wensheng;Peng, Zhihong;Wang, Rongquan
  • 通讯作者：
    Wang, Rongquan
肠分化细胞黏蛋白O-型糖链合成抑制导致MUC2表达减低以及对细菌侵袭易感
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    第三军医大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    田音;潘琼;彭志红;汪荣泉
  • 通讯作者：
    汪荣泉
MicroRNA-200 (miR-200) Cluster Regulation by Achaete Scute-like2 (Ascl2) Impact on the EMT in Colon Cancer Cells.
Achaete Scute-like2 (Ascl2) 的 MicroRNA-200 (miR-200) 簇调控对结肠癌细胞 EMT 的影响。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    J Biol Chem
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yin Tian;Qiong Pan;Yangyang Shang;Rong Zhu;Jun Ye;Yun Liu;Xiaoli Zhong;Shanshan Li;Yonghong He;Lei Chen;Jingjing Zhao;Wensheng Chen;Zhihong Peng;Rongquan Wang
  • 通讯作者：
    Rongquan Wang

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其他文献

干扰结肠癌上皮细胞Ascl2的表达致其向杯状细胞表型分化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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    第三军医大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李晓桓;朱蓉;田音;汪荣泉
  • 通讯作者：
    汪荣泉
粘蛋白研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    胃肠病学和肝病学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    彭志红;汪荣泉
  • 通讯作者：
    汪荣泉
SEA组件174 /201 位氨基酸对大鼠黏蛋白rMuc3 羧基端酶切的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    解放军医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    彭志红;何勇虹;唐波;李宜成;陈文生;房殿春;汪荣泉
  • 通讯作者：
    汪荣泉
Ascl2表达抑制对结肠癌细胞上皮-间质转化的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    解放军医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    田音;朱蓉;汪荣泉
  • 通讯作者：
    汪荣泉

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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