内皮细胞－间质成纤维细胞转化在触发心房间质纤维化和心房颤动中的作用

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81070091
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    32.0万
  • 负责人：
    杜昕
  • 依托单位：
    首都医科大学
  • 学科分类：
    H0202.心肌损伤、修复、重构和再生
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

心房间质纤维化是心房颤动（房颤）发作的病理学基础，但心房间质中增多的成纤维细胞是从哪里来的，一直未得到阐明。本研究提出在病理状态下，心房内皮系统受到损伤后主要通过内皮细胞向间质成纤维细胞转化（EndMT）触发心房间质纤维化。本研究将建立快速起搏犬模型，证实在这一模型中存在心房内皮损伤的现象；通过组织学检查和免疫荧光双染色的方法，观察快速起搏时和在内皮保护因子的作用下，心房组织中同时具有内皮细胞和成纤维细胞表型的细胞所占的比例，以及心房电生理特性和房颤诱发阈值，从而证明EndMT在心房间质纤维化和房颤诱发中的核心作用。通过给予实验动物抑制EndMT的BMP7蛋白，观察EndMT触发的心房间质纤维化是否可以被抑制，探讨预防心房间质纤维化和房颤可能的干预靶点。本研究将揭示心房间质纤维化的上游机制，为预防心房组织学重构和房颤发作和进展找到新的有效途径，因而具有重要的理论和实践意义。

结项摘要

心房颤动（房颤）是最常见的心律失常，目前认为心房间质纤维化是房颤发作和慢性化的病理学基础。本研究提出并拟证实，心房内皮系统受到损伤后，将通过内皮细胞-间质细胞转化(EndMT)，触发心房间质纤维化。研究拟观察快速起搏犬心房内皮系统结构和功能受到损伤的情况以及心房内皮细胞的表型变化，内皮保护因素对快速起搏犬心房内皮EndMT的影响，探讨TGF-β在促进EndMT中的作用，以及EndMT抑制剂对快速起搏犬心房内皮细胞向间质成纤维细胞转化的影响。. 研究中观察到心房起搏犬的心房组织中存在EndMT现象，证明了起搏犬内皮损伤生物标记物有明显升高趋势，在进一步探讨内皮细胞保护剂精氨酸和EndMT抑制剂对心房损伤和EndMT抑制的研究中，由于大动物模型费用昂贵，实验药品剂量大，难以采用不同剂量组进行摸索，研究未得到预期结果。为了证明EndMT在心房纤维化启动中的作用，研究采用人血管内皮培养的方法，以高血糖和不同的细胞因子刺激培养内皮细胞，诱导培养的内皮细胞向间质细胞转化，探讨EndMT的细胞学机制及可能的干预靶点，并进一步进行细胞内信号转导通路及调节基因表达变化等方面的机制研究。.高浓度葡萄糖处理下血管内皮细胞的形态发生梭形间质细胞样变化，并表现出浓度和时间依赖性。高浓度葡萄糖处理的内皮细胞的内皮标志基因CD-31和VE-cadherin的mRNA表达明显下降，同时CD-31和VE-cadherin蛋白的表达量也显著降低，而间质细胞标志基因α-SMA和Collagen I的mRNA和蛋白质均表达上调，提示在高糖诱导下，内皮细胞发生了EndMT。为了进一步分析培养内皮细胞EndMT的机制，我们检测了培养基中的TGF-β浓度以及培养内皮细胞TGF-β的mRNA水平，发现培养内皮细胞表达TGF-β水平升高，而ERK1/2的磷酸化水平显著升高，而当内皮细胞经MEK抑制剂PD98059或抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）预处理后，可以拮抗高糖诱导的CD-31蛋白表达下调的现象，而α-SMA蛋白表达明显降低。. 本研究证明，内皮细胞在受到损伤时，会通过EndMT向成纤维细胞转化，其中TGF-β在这一过程中发挥重要作用，而MEK抑制剂和抗氧化剂可以抑制EndMT，有望成为预防心房纤维化干预的靶点。

项目成果

期刊论文数量（0）
专著数量（0）
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    --
  • 作者：
    蒋晨曦;马长生;龙德勇;姚艳;桑才华;李松南;郭雪原;杜昕;董建增
  • 通讯作者：
    董建增

其他文献

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我的事情我做主--房颤患者如何参与治疗决策
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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