DLI逆转T细胞功能耗竭有效治疗移植后B-ALL复发的实验研究

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基本信息

  • 批准号：
    81770189
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    王昱
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    H0813.造血干细胞移植与并发症
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Donor lymphocyte infusion (DLI) is a highly effective immunotherapy for relapsed acute lymphoid leukemia (ALL) after allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HSCT), but the precise basis of its effectiveness remains elusive. Recently, increasing evidence suggests that T-cell exhaustion contributes to T cell dysfunction in tumor specific response. Program death-1 (PD-1) signaling and regulatory T cells (Tregs) collaborate to resist the function of adoptively transferred cytotoxic T lymphocytes PD-1/PD-L1interaction and BTLA/HVEM contribute to functional T-cell impairment. DLI can effectively treat post-transplant relapse in B-ALL probably via reversal of T cell exhaustion. In this project, using prospective cohort, we will study the function of T cells and subsets in bone marrow and peripheral blood before and after DLI, as well as the expression varieties of co-stimulating molecules related to T cell exhaustion. We will elucidate the possible mechanism that reversal of T-cell exhaustion after DLI can effectively attack leukemia from the aspect of tumor immunology. We will explore whether blocking the co-stimulating molecules can offer an appealing immunotherapeutic strategy by in vitro functional tests or animal models. The results of this project will provide experimental basis for the mechanism of DLI for prevention and treatment of B-ALL relapse after transplantation and provide further experimental basis for a reasonable application of DLI.
供者淋巴细胞输注（DLI）防治造血干细胞移植（HSCT ）后急性淋巴细胞白血病（ALL）复发疗效肯定，但机制不明。近年来的新观点，T细胞的耗竭使之失去了肿瘤的杀伤能力，PD-1/PD-L1和BTLA/HVEM途径是导致T细胞耗竭的主要信号途径，且血液肿瘤细胞上可高表达PD-L1及HVEM。DLI可能通过逆转T细胞功能耗竭有效治疗HSCT后B细胞ALL复发，其机制涉及IL-2途径、PD-1/PD-L1和BTLA/HVEM信号途径。本课题拟利用前瞻性、临床队列研究探讨DLI通过逆转骨髓微环境中T细胞功能耗竭有效治疗HSCT后B-ALL复发：利用体外实验探讨DLI逆转T细胞功能耗竭的机制；利用小鼠模型阐明PD-1/PD-L1和BTLA/HVEM信号途径在DLI逆转T细胞功能耗竭中的作用，揭示其分子机制。本课题研究的结果将为DLI防治移植后B-ALL复发机制提供实验依据及进一步完善的实验基础。

结项摘要

供者淋巴细胞输注（DLI）防治造血干细胞移植后急性淋巴细胞白血病（ALL）复发疗效肯定，既往研究表明DLI可能通过逆转T细胞功能耗竭有效治疗移植后B-ALL复发，然而具体机制仍不清楚。.本课题收集B-ALL移植后复发+/-患者骨髓验证T细胞耗竭与复发的相关性，收集复发患者DLI后完全缓解及未缓解患者骨髓探讨DLI有效性与T细胞耗竭之间的相关性，研究髓样来源免疫抑制细胞（MDSC）可能影响DLI逆转T细胞功能耗竭有效治疗移植后B-ALL复发的疗效，检测复发+/-患者MDSC细胞百分比及MDSC与NK细胞、T细胞及GFP+Nalm-6共培养对NK、T细胞表型及功能、GFP+Nalm-6增殖影响。流式分选B-ALL复发患者和健康供者骨髓MDSC及T细胞进行RNA-seq，探讨MDSC抑制T细胞功能的具体机制。.移植后复发患者PD-1+Tim+CD8+T及PD-1+Tim+CD4+T细胞增加且CD4+T及CD8+T细胞IFN-γ和TNF-α分泌能力降低；复发患者DLI后持续完全缓解骨髓中PD-1+Tim+CD8+T细胞较DLI前比例降低且IFN-γ分泌能力显著增加，DLI后未达到持续缓解骨髓中PD-1+Tim+CD8+T及PD-1+Tim+CD4+T细胞无明显变化；B-ALL移植后复发患者骨髓中MDSC细胞百分比较非复发患者或健康供者显著升高且骨髓单核细胞与MDSC细胞共培养时GFP+Nalm-6细胞数量显著高于无MDSC共培养细胞数量。B-ALL移植后复发患者骨髓中 T细胞与NK细胞分别与MDSC细胞共培养+/-，MDSC抑制T细胞增殖呈细胞剂量依赖性：随着MDSC比例的增加CD4+和CD8+T细胞百分比显著降低，CD4+和CD8+T细胞中PD-1+细胞百分比显著升高；MDSC显著抑制NK细胞细胞毒（CD107a+、Granzyme B+及IFN-γ+）功能。流式分选B-ALL移植后复发患者和健康供者骨髓MDSC及T细胞进行RNA-seq分析MDSC差异基因及T细胞差异基因显示复发患者MDSC脱颗粒和活性氧（ROS）通路激活，T细胞受体信号通路和氧化磷酸化通路下调。.DLI可能通过逆转T细胞衰竭而有效预防和治疗B-ALL移植后复发。移植后B-ALL复发的机制之一是MDSC促进白血病细胞增殖，抑制T细胞和NK细胞的功能；DLI逆转耗竭T细胞功能和抵抗B-ALL复发的治疗机制

项目成果

期刊论文数量（25）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Reversal of T Cell Exhaustion by the First Donor Lymphocyte Infusion Is Associated with the Persistently Effective Antileukemic Responses in Patients with Relapsed AML after Allo-HSCT
首次供体淋巴细胞输注逆转 T 细胞耗竭与 Allo-HSCT 后复发性 AML 患者持续有效的抗白血病反应相关。
  • DOI：
    10.1016/j.bbmt.2018.03.030
  • 发表时间：
    2018-07-01
  • 期刊：
    BIOLOGY OF BLOOD AND MARROW TRANSPLANTATION
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Liu, Long;Chang, Ying-Jun;Huang, Xiao-Jun
  • 通讯作者：
    Huang, Xiao-Jun
Comparable Outcomes after Hematopoietic Stem Cell Transplantation from Mother Donors and Matched Unrelated Donors in Patients with Hematopoietic Malignancies
造血系统恶性肿瘤患者的母亲捐献者和匹配的非亲属捐献者的造血干细胞移植后的可比较结果
  • DOI：
    10.1016/j.bbmt.2019.01.030
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Biology of Blood and Marrow Transplantation
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Ma Rui;Huang Xiao-Jun;Xu Lan-Ping;Liu Kai-Yan;Zhang Xiao-Hui;Yan Chen-Hua;Han Wei;Wang Feng-Rong;Chen Yu-Hong;Chen Huan;Chen Yao;Wang Jing-Zhi;Wang Yu
  • 通讯作者：
    Wang Yu
Hepatitis B Seropositive Status in Recipients or Donors Is Not Related to Worse Outcomes after Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplantation
受者或供者的乙型肝炎血清阳性状态与单倍体相合造血干细胞移植后的更糟糕结果无关
  • DOI：
    10.1016/j.jtct.2021.05.015
  • 发表时间：
    2021-07-23
  • 期刊：
    TRANSPLANTATION AND CELLULAR THERAPY
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Yu，Chunzi;Sun，Yuqian;Wang，Yu
  • 通讯作者：
    Wang，Yu
Haploidentical donor is preferred over matched sibling donor for pre-transplantation MRD positive ALL: a phase 3 genetically randomized study
对于移植前 MRD 阳性 ALL，单倍体相合供体优于匹配的兄弟供体：一项 3 期基因随机研究
  • DOI：
    10.1186/s13045-020-00860-y
  • 发表时间：
    2020-03-30
  • 期刊：
    JOURNAL OF HEMATOLOGY & ONCOLOGY
  • 影响因子：
    28.5
  • 作者：
    Chang, Ying-Jun;Wang, Yu;Huang, Xiao-Jun
  • 通讯作者：
    Huang, Xiao-Jun
Incidence, Risk Factors, and Outcomes of Chronic Graft-versus-Host Disease in Pediatric Patients with Hematologic Malignancies after T Cell-Replete Myeloablative Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplantation with Antithymocyte Globulin/Granulocyt
患有血液系统恶性肿瘤的儿科患者在使用抗胸腺细胞球蛋白/粒细胞进行 T 细胞清髓性单倍相合造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病的发病率、危险因素和结果
  • DOI：
    10.1016/j.bbmt.2020.05.021
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Biology of Blood and Marrow Transplantation
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Tang Fei-Fei;Cheng Yi-Fei;Xu Lan-Ping;Zhang Xiao-Hui;Yan Chen-Hua;Han Wei;Chen Yu-Hong;Huang Xiao-Jun;Wang Yu
  • 通讯作者：
    Wang Yu

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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