硫酸胆固醇在实验性自身免疫性脑脊髓炎中的作用机制

T cell receptor (TCR) is responsible for recognizing foreign or mutant antigen to mount an adaptive immune response. To distinguish different antigens, a diverse TCR repertoire is generated by random recombination of discrete gene segments. Thus, T cell tolerance to self-antigens is equally important for the regulation of immune system, failure of maintaining immune homeostasis leads to the onset of autoimmune diseases. We have demonstrated the molecular mechanism on how cholesterol sulfate (CS), a naturally-occurring cholesterol metabolite, regulates TCR signaling, and elucidate its physiological impact in regulating T cell development and shaping the T cell repertoire against self-antigen. We will apply the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model to our newly established sulfotransferase (Sult2b1)-deficient mice to investigate how metabolites regulate the immune cell under pathological conditions. This study will also try to establish a relationship between human multiple sclerosis (MS) and cholesterol metabolism, and provide a theoretical foundation for developing metabolite-based therapeutic strategy to treat autoimmune disease.

T细胞受体（T cell receptor, TCR）是获得性免疫过程中的关键抗原识别分子。TCR通过本身多样的受体组库识别外源感染或内源突变抗原，而T细胞对自身抗原产生的免疫反应通常是引发自身免疫疾病的重要因素。我们之前的研究表明硫酸胆固醇（CS）作为胆固醇的天然代谢产物，可以抑制TCR信号，并影响T细胞发育过程中的胸腺选择，由此改变对自身抗原特异识别的成熟T细胞数量。本课题组将利用实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型，在硫酸转移酶缺陷小鼠中深入研究病理条件下CS对T细胞的调控机制。并尝试在多发性硬化症（MS）患者中建立胆固醇代谢与自身免疫疾病的相关性，为开发基于代谢产物的免疫治疗方法提供新的理论基础。

我们前期的研究发现硫酸胆固醇可影响机体免疫应答。在此基础上，我们发现硫酸胆固醇合成酶SULT2B1的缺乏导致缺血性脑卒中过程中严重神经炎性反应。卒中发生后，脑组织中硫酸胆固醇的含量显著降低，伴随Sult2b1在急性期显著增高后的迅速降低。此外，单核细胞来源的巨噬细胞是促进Sult2b1敲除小鼠炎症反应的主要细胞类型，硫酸胆固醇缺乏促使巨噬细胞M1炎性极化，而外源硫酸胆固醇处理后可显著增强巨噬细胞的抗炎M2极化，说明硫酸胆固醇直接调节巨噬细胞的炎症状态。再进一步的探索发现，在正常及氧-葡萄糖剥夺条件下，硫酸胆固醇都可通过调节烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和活性氧的水平减弱巨噬细胞的促炎极化。这也提示硫酸胆固醇具有应用于脑卒中患者，改善神经炎症的巨大潜力。通过本项目的实施，揭示了缺血性脑卒中后免疫细胞功能极化的炎症-代谢反应轴作用机制，为进一步理解胆固醇代谢产物的免疫调节功能提供坚实基础，从而为人类重大疾病的临床治疗提供新的思路。

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