调控RB信号通路激活耳蜗毛细胞再生

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81070793
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    35.0万
  • 负责人：
    李华伟
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H1405.耳鼻咽喉头颈发育相关疾病
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

耳蜗毛细胞损伤后不具有自发再生能力，一旦损伤将造成永久性听力障碍，激活毛细胞再生是理想的治疗感音神经性耳聋途径。RB基因是控制内耳前体细胞处于静止状态和毛细胞存活的关键基因，完全敲除RB基因，可以激活毛细胞再生，但再生的毛细胞迅速发生凋亡。理想的方法是短暂下调RB基因激活耳蜗毛细胞再生，并维持RB在新生毛细胞中表达以维持其存活，修复损伤的耳蜗感觉上皮，达到听觉功能修复。已知raf-1基因与RB基因结合可以抑制pRB功能，过量表达raf-1可以促进pRB磷酸化，促进细胞进入细胞周期。我们预实验结果显示，raf-1在内耳前体细胞增殖期高度表达，毛细胞发育成熟后表达下降，本项目拟以腺病毒为载体，在受损伤的耳蜗感觉上皮过量表达raf-1基因，试图通过raf-1过量表达抑制pRB功能，激活静止期的支持细胞重新进入细胞周期，增殖并分化为新生的毛细胞，为基因治疗感音神经性耳聋奠定实验基础。

结项摘要

耳蜗毛细胞损伤后不具有自发再生能力，一旦损伤将造成永久性听力障碍，激活毛细胞再生是理想的治疗感音神经性耳聋途径。RB基因是控制内耳前体细胞处于静止状态和毛细胞存活的关键基因，完全敲除RB基因，可以激活毛细胞再生，但再生的毛细胞迅速发生凋亡。理想的方法是短暂下调RB基因激活耳蜗毛细胞再生，并维持RB在新生毛细胞中表达以维持其存活，修复损伤的耳蜗感觉上皮，达到听觉功能修复。已知raf-1基因与RB基因结合可以抑制pRB功能，过量表达raf-1可以促进pRB磷酸化，促进细胞进入细胞周期。我们的实验结果显示，raf-1在内耳前体细胞增殖期高度表达，毛细胞发育成熟后表达下降。我们首先采用化学阻断剂RRD-251和U0126调控pRB磷酸化状态，利用斑马鱼、鸡胚等模型观察了pRB磷酸化状态对毛细胞再生、细胞增殖和细胞凋亡的影响，结果提示抑制Rb-Raf-1信号通路降低pRB磷酸化状态，导致斑马鱼细胞增殖和毛细胞再生降低；此外Rb-Raf-1信号通路也参与调节鸡胚内耳前体细胞增殖和凋亡。我们在哺乳动物小鼠体内进一步研究发现，Shh可以下调Rb基因表达，同时使pRB蛋白表达显著降低，同时激活细胞周期因子，揭示了Shh通过调控Rb基因从而激活毛细胞再生的理论。 同时建立了良好的成年鼠耳蜗培养体系及病毒转染模型，使体外成年鼠毛细胞再生药物的筛查及基因干预成为可能。本项目共计发表标注本项目资助的论文9篇，圆满完成了任务。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Disrupting Rb-Raf-1 interaction inhibits hair cell regeneration in zebrafish lateral line neuromasts
破坏 Rb-Raf-1 相互作用抑制斑马鱼侧线神经丘毛细胞再生
  • DOI：
    10.1097/wnr.0b013e32835e3279
  • 发表时间：
    2013-03-06
  • 期刊：
    NEUROREPORT
  • 影响因子：
    1.7
  • 作者：
    Lin, Qin;Li, Wenyan;Li, Huawei
  • 通讯作者：
    Li, Huawei
Cotransfection of Pax2 and Math1 promote in situ cochlear hair cell regeneration after neomycin insult.
Pax2 和 Math1 共转染促进新霉素损伤后原位耳蜗毛细胞再生
  • DOI：
    10.1038/srep02996
  • 发表时间：
    2013-10-21
  • 期刊：
    SCIENTIFIC REPORTS
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Chen, Yan;Yu, Huiqian;Zhang, Yanping;Li, Wen;Lu, Na;Ni, Wenli;He, Yingzi;Li, Jin;Sun, Shan;Wang, Zhengmin;Li, Huawei
  • 通讯作者：
    Li, Huawei
Inhibition of H3K9 methyltransferases G9a/GLP prevents ototoxicity and ongoing hair cell death.
抑制 H3K9 甲基转移酶 G9a/GLP 可防止耳毒性和持续的毛细胞死亡。
  • DOI：
    10.1038/cddis.2013.28
  • 发表时间：
    2013-02-21
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
  • 通讯作者：
A novel mutation in the MITF may be digenic with GJB2 mutations in a large Chinese family of Waardenburg syndrome type II
MITF 中的一个新突变可能与 II 型瓦登堡综合征中国大家族中的 GJB2 突变是双基因的。
  • DOI：
    10.1016/j.jgg.2011.11.003
  • 发表时间：
    2011-12-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF GENETICS AND GENOMICS
  • 影响因子：
    5.9
  • 作者：
    Yan, Xukun;Zhang, Tianyu;Li, Huawei
  • 通讯作者：
    Li, Huawei
Trans-2-phenylcyclopropylamine regulates zebrafish lateral line neuromast development mediated by depression of LSD1 activity.
Trans-2-苯基环丙胺通过抑制 LSD1 活性调节斑马鱼侧线神经丘发育。
  • DOI：
    10.1387/ijdb.120227hl
  • 发表时间：
    2013-07
  • 期刊：
    International Journal of Developmental Biology
  • 影响因子：
    0.7
  • 作者：
    Yingzi He;Huiqian Yu;Shan Sun;Yunfeng Wang;Liman Liu;Zhengyi Chen;Huawei Li*
  • 通讯作者：
    Huawei Li*

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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