OPG/RANKL介导Ghrelin调控动脉钙化的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81270962
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    袁凌青
  • 依托单位：
    中南大学
  • 学科分类：
    H0712.骨转换、骨代谢异常及钙磷代谢异常
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Arterial calcification is a positive regulation process resembling bone formation in arterial wall, which can induce serious consequence and threaten the patient's health. The osteoblastic differentiation of vascular smooth muscle cells (VSMCs) is the cytologic mechanism of arterial calicification. Our previous studies demonstrate Ghrelin attenuates osteoblastic differentiation of VSMCs through GHSR-1α/ERK pathway. Meanwhile, Ghrelin regulates the expression of OPG/RANKL in calcifying vascular smooth muscle cells (CVSMCs). To clarify the transcirption mechanism and signaling pathway invovled in Ghrelin regulating OPG/RANKL expression, luciferase reporter assay and cell signaling inhibitor will be used in beta-glycerophosphate induced VSMCs and CVSMCs. To explore whether OPG/RANKL involved in Ghrelin reducing osteoblastic differentiation of VSMCs, shRNA-OPG and adenovirus-Ghrelin will be used. To investigate the effect of Ghrelin on arterial calcifcation in OPG gene knockout mouse, a Ghrelin overexpression will be constructed using adviurs vector. The project devote to reveal the new mechanism of arterial calcification and find the new target for treatment of arterial calcificaiton.
动脉钙化是血管壁发生的一种类似骨形成的主动调节过程，严重危害患者健康。血管平滑肌细胞（VSMCs）向成骨细胞分化是动脉钙化的细胞学基础。我们的前期研究发现Ghrelin可通过GHSR-1α/ERK途径抑制VSMCs向成骨细胞分化，同时Ghrelin调节钙化型血管平滑肌细胞（CVSMCs）的OPG/RANKL表达。本项目探讨Ghrelin调控VSMCs OPG/RANKL表达的转录调节机制和细胞信号转导通路；采用shRNA-OPG和腺病毒-Ghrelin分别低表达和过表达OPG和RANKL，阐明OPG/RANKL在Ghrelin缓解VSMCs向成骨细胞分化的分子机制。通过在动脉钙化动物模型，构建Ghrelin过表达/OPG基因敲除小鼠，观察Ghrelin在体内对动脉钙化的影响及其机制。本项目在原有研究的基础上，揭示动脉钙化新的发病机制，为动脉钙化防治提供新的作用靶点和理论依据。

结项摘要

动脉钙化常见于糖尿病、终末期肾病和老年人，是心血管事件的重要危险因素，可作为糖尿病患者和肾衰患者的心血管事件、脑梗塞和截肢的独立预测因子。Ghrelin是生长激素促分泌素受体(GHSR)的内源性配体，Ghrelin通过其受体GHSR在体内发挥着促进胃肠蠕动、降低血压、调节骨代谢、促进细胞增殖和抑制炎症因子释放等生物学作用。本项目采用首先采用β-甘油磷酸（β-GP）诱导血管平滑肌细胞向成骨样细胞分化，通过检测采ALP活性和Runx2表达和BMP-2 mRNA，证实β-GP可诱导血管平滑肌细胞向成骨样细胞分化，是研究动脉钙化的良好的细胞学模型。我们发现随着血管平滑肌细胞向成骨样细胞分化中RANKL mRNA和蛋白表达逐渐增强。对β-GP诱导的血管平滑肌细胞给予Ghrelin干预，可抑制ALP的活性和RANKL的表达，提示Ghrelin抑制血管平滑肌细胞向成骨样细胞分化。我们进一步发现过表达RANKL阻断了Ghrelin抑制血管平滑肌细胞向成骨样细胞分化的作用。提示RANKL介导了Ghrelin抑制血管平滑肌细胞向成骨细胞分化的作用。细胞信号机制研究发现Ghrelin通过ERK/AKT途径抑制RANKL的表达。采用细胞信号阻断剂证实Ghrelin通过ERK和PI3K/Akt信号通路抑制血管平滑肌细胞向成骨样细胞分化。同时我们在动脉钙化模型小鼠OPG-/-小鼠中，采用腺病毒载体（Ad-Ghr）和和β-半乳糖苷酶腺病毒对照载体（Ad-Gal）建立Ghrelin过表达小鼠及其对照，采用western blot证实血管Ghrelin过表达构建成功，通过茜素红染色染色和血管壁钙含量测定，发现过表达Ghrelin可抑制动脉钙化的发生。进一步采用免疫组化检测血管壁OC、RANKL、RUNX2的表达，而Ghrelin过表达组的小鼠血管壁OC、RANKL、RUNX2的表达较阴性对照组和空白对照组减少。通过本项目的实施，证实Ghrelin是动脉钙化的防治靶点，为探索动脉钙化的发病机制和防治方法开辟新的思路和新途径。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Vaspin regulates the osteogenic differentiation of MC3T3-E1 through the PI3K-Akt/miR-34c loop.
Vaspin 通过 PI3K-Akt/miR-34c 环调节 MC3T3-E1 的成骨分化
  • DOI：
    10.1038/srep25578
  • 发表时间：
    2016-05-09
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Liu Y;Xu F;Pei HX;Zhu X;Lin X;Song CY;Liang QH;Liao EY;Yuan LQ
  • 通讯作者：
    Yuan LQ
MiR-133a Modulates Osteogenic Differentiation of Vascular Smooth Muscle Cells
MiR-133a 调节血管平滑肌细胞的成骨分化。
  • DOI：
    10.1210/en.2012-2236
  • 发表时间：
    2013-09-01
  • 期刊：
    ENDOCRINOLOGY
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Liao, Xiao-Bo;Zhang, Zhi-Yuan;Yuan, Ling-Qing
  • 通讯作者：
    Yuan, Ling-Qing
Ghrelin inhibits the apoptosis of MC3T3-E1 cells through ERK and AKT signaling pathway
Ghrelin通过ERK和AKT信号通路抑制MC3T3-E1细胞的凋亡。
  • DOI：
    10.1016/j.taap.2013.07.018
  • 发表时间：
    2013-11-01
  • 期刊：
    TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Liang, Qiu-Hua;Liu, Yuan;Liao, Er-Yuan
  • 通讯作者：
    Liao, Er-Yuan
Leptin Promotes the Osteoblastic Differentiation of Vascular Smooth Muscle Cells From Female Mice by Increasing RANKL Expression
瘦素通过增加 RANKL 表达来促进雌性小鼠血管平滑肌细胞的成骨细胞分化。
  • DOI：
    10.1210/en.2013-1298
  • 发表时间：
    2014-02-01
  • 期刊：
    ENDOCRINOLOGY
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Liu, Guan-Ying;Liang, Qiu-Hua;Liao, Er-Yuan
  • 通讯作者：
    Liao, Er-Yuan
Epigenetic mechanisms of bone regeneration and homeostasis.
骨再生和稳态的表观遗传机制。
  • DOI：
    10.1016/j.pbiomolbio.2016.01.005
  • 发表时间：
    2016-11
  • 期刊：
    Prog Biophys Mol Biol
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xiong D;Xu F;Yuan LQ;Liao EY
  • 通讯作者：
    Liao EY

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  • 通讯作者：
    谢辉
Vaspin regulates the osteogenic differentiation of M3T3-E1 through the PI3K-Akt/miR-34c loop
Vaspin 通过 PI3K-Akt/miR-34c 环调节 M3T3-E1 的成骨分化
  • DOI：
    10.1038/srep25578(2016
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Scientific Reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    刘媛;徐峰;裴红霞;朱筱;林晓;宋承远;梁秋华;廖二元;袁凌青
  • 通讯作者：
    袁凌青
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  • 作者：
    李辉;赵立玲;廖二元;谢辉;王敏;袁凌青;罗湘杭
  • 通讯作者：
    罗湘杭

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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