CTLA-4 mRNA 3’UTR靶向性寡核苷酸及其疫苗佐剂功能

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31670937
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    于永利
  • 依托单位：
    吉林大学
  • 学科分类：
    C0808.疫苗、抗体与免疫干预
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 （CTLA-4）is an inducible membrane protein on activated effctor T (CD4+ and CD8+）lymphocytes and mediates inhibitory-signal-transduction in the T lymphocytes after recognizing and binding B7 molecules on antigen presenting cells (APCs). In previous work, we identified a deoxyoligonucleotide (ODN) able to bind 3’ untranslated region (3’UTR) of CTLA-4 mRNA. The ODN, designated as CTLA-4 3’UTR ODN，can dramatically reduce the inhibitory signal transduction mediated by CTLA-4, and could be developed as a novel adjuvant. To confirm this, we try to investigate CTLA-4 3’UTR ODN distribution in lymphocytes, CTLA-4 3’UTR binding to CTLA-4 mRNA, CTLA-4 3’UTR mediated CTLA-4 mRNA degradation, inhibitory effect of CTLA-4 3’UTR on CTLA-4 expression in lymphocytes, impact of CTLA-4 3’UTR on functions of CTLA-4 as well as its adjuvant efficacy for both microbial vaccines and cancer vaccines. The achievement of the project will provide an experimental basis for developing CTLA-4 3’UTR ODN as a novel oligonucleotide-based adjuvant capable of “inhibiting the inhibitory signals” in activated effector T lymphocytes.
细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）是表达在激活效应性T淋巴细胞的膜蛋白，在识别结合抗原提呈细胞表面B7分子后启动激活效应性T淋巴细胞的抑制信号。在前期工作中，我们发现了一种能结合CTLA-4 mRNA 3’非翻译区（3’UTR）的单链脱氧寡核苷酸（CTLA-4 3’UTR ODN），它能显著抑制CTLA-4介导的抑制信号, 可能成为一种新型佐剂。为证明这一点，计划研究 CTLA-4 3’UTR ODN的细胞分布，CTLA-4 3’UTR ODN与CTLA-4 mRNA的结合，CTLA-4 3’UTR ODN对CTLA-4 mRNA的降解，CTLA-4 3’UTR ODN对CTLA-4表达的抑制，CTLA-4 3’UTR ODN对CTLA-4 功能的抑制以及CTLA-4 3’UTR ODN对微生物和肿瘤疫苗的佐剂作用。本研究可为CTLA-4 3’UTR ODN成为新型佐剂提供实验基础。

结项摘要

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 ，CTLA-4）是表达在活化T细胞表面的免疫检查点蛋白，转导T细胞激活抑制信号。阻断CTLA-4 信号的制剂，如抗体，可以维持激活T细胞的较长时间活化，因而表现免疫增强作用。CTLA-4 的制剂性抗体，已被用于癌症的治疗，其机理是使肿瘤特异性的T细胞较长时间处于激活状态。为了研制对CTLA-4有抑制作用的核酸类免疫检查点抑制物，以人和小鼠CTLA-4 mRNA 3’非翻译区（3’UTR）的保守序列为靶点，设计了合成了靶向CTLA-4 mRNA 3’UTR的单链脱氧寡核苷酸（CTLA-4 3’UTR ODN），并探讨了将其用作疫苗佐剂的可能性。 . 我们证明，CTLA-4 3’UTR ODN能进入小鼠和人的CD4+ T细胞，并显著降低其CTLA-4的表达水平；CTLA-4 3’UTR ODN 可与CTLA-4 mRNA结合，诱导RNase H对CTLA-4 mRNA 的切割；将CTLA-4 3’UTR ODN 与灭活病毒疫苗或重组亚单位疫苗联用应用，可在小鼠诱导出高水平的特异性抗体；在免疫小鼠， CTLA-4 3’UTR ODN可以显著抑制CD4+T细胞表面CTLA-4的表达，促进其增殖活化，并能维持CD11c+细胞表面CD80及CD86的的表达。. 这些结果表明， CTLA-4 3’UTR ODN 可以通过抑制T细胞的CTLA-4免疫抑制性信号而增强T细胞介导的免疫应答，因而能增强机体对微生物疫苗的T细胞依赖的体液免疫应答。因此，CTLA-4 3’UTR ODN可能成为一种新型的微生物疫苗佐剂，它通过抑制T细胞的CTLA-4免疫抑制性信号而发挥免疫增强作用。此外，CTLA-4 3’UTR ODN也可能成为一种新型的肿瘤疫苗的佐剂，或单独应用于肿瘤的治疗。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Adjuvanticity of a CTLA-4 3′ UTR complementary oligonucleotide for emulsion formulated recombinant subunit and inactivated vaccines
CTLA-4 3' UTR 互补寡核苷酸对乳液配制的重组亚基和灭活疫苗的佐剂作用
  • DOI：
    10.1016/j.vaccine.2017.03.043
  • 发表时间：
    2017-04-25
  • 期刊：
    VACCINE
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Li, Xin;Yang, Lei;Wang, Liying
  • 通讯作者：
    Wang, Liying
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  • 发表时间：
    2018-12-18
  • 期刊：
    VACCINE
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Dong, Boqi;Wang, Liying;Yu, Yongli
  • 通讯作者：
    Yu, Yongli
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  • DOI：
    10.1016/j.biologicals.2017.11.003
  • 发表时间：
    2018-01-01
  • 期刊：
    BIOLOGICALS
  • 影响因子：
    1.7
  • 作者：
    Xiao, Yue;Zhao, Peiyan;Wang, Liying
  • 通讯作者：
    Wang, Liying
TGF-2 interfering oligonucleotides used as adjuvants for microbial vaccines
TGF-β2干扰寡核苷酸用作微生物疫苗佐剂
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    J Leukoc Biol.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Liqun Tu;Xiaomeng Sun;Lei Yang;Tiefeng Zhang;Xian Zhang;Xin Li;Boqi Dong;Ye Liu;Ming Yang;Liying Wang;Yongli Yu
  • 通讯作者：
    Yongli Yu

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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