分枝杆菌热休克蛋白对胶质瘤细胞裂解物的佐剂作用及其对Th17细胞的调节

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31270982
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    85.0万
  • 负责人：
    于永利
  • 依托单位：
    吉林大学
  • 学科分类：
    C0804.自身免疫与免疫耐受
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Glioma is the most common brain tumor. The averge survival time for the glioma pateins received surgery, radiotherapy and chemotherapy is only within 8-11 months.Developing therapeutic vaccines for the treatment of glioma is obviously required.Having whole tumor antigens, potentially, glioma cell lystae(TCL) could induce anti-glioma immune responses against multiple targets. However, when applied alone, the TCL fails to induce glioma-rejecting immune responses. Therefore, it is nessessary to include powerful adjuvants into the TCL. Due to its property on assisting tumor antigens to be cross-presented to generate specific cytotoxic T lymphocytes and activating innate immune responses, HSP could be used as an adjuvant for tumor vaccines. In the proposed project, we plan to use mycobacterial HSP65 (mHSP65)as an adjuvant for the TCL to prepare a glioma vaccine (mHSP65-TCL), test the efficacy of the vaccine on inducing anti-glioma immune responses in mice and probe its underling mechanisms. The mechanism study is focused on how mHSP65-TCL induce and acitivate Th17 cells and how the induction and activation are correlated wirh the anti-glioma immune responses induced by mHSP65-TCL.
胶质瘤是最常见的颅内肿瘤，经手术、放疗和化疗治疗后，患者的平均生存期也仅为8～11个月。研制对胶质瘤有治疗作用的疫苗系重大需求。因含全套的肿瘤抗原，胶质瘤细胞裂解物（TCL）具有激发多靶点抗胶质瘤免疫应答的潜能。然而，单独用TCL不能诱导机体产生排斥胶质瘤的免疫反应，因此有必要在TCL中加入强效的佐剂。因可引导肿瘤抗原交叉提呈进而激活特异性细胞毒性T淋巴细胞并具有固有免疫刺激活性，热休克蛋白（HSP）可能成为肿瘤疫苗的佐剂。我们计划将重组分枝杆菌HSP65（mHSP65）用作胶质瘤细胞裂解物的佐剂并与其制成疫苗（mHSP65-TCL），在小鼠研究该疫苗的抗胶质瘤作用及其机理。机理研究围绕mHSP65-TCL对Th17细胞的调节展开，主要研究mHSP65-TCL在荷胶质瘤小鼠对Th17细胞的诱导激活作用及其与抗胶质瘤活性的关系。

结项摘要

胶质瘤是最常见的颅内肿瘤，经手术、放疗和化疗治疗后，患者的平均生存期也仅为8～11个月。研制对胶质瘤有治疗作用的疫苗系重大需求。因含全套的肿瘤抗原，胶质瘤细胞裂解物（TCL）具有激发多靶点抗胶质瘤免疫应答的潜能。然而，单独用TCL不能诱导机体产生排斥胶质瘤的免疫反应，因此有必要在TCL中加入强效的佐剂。因可引导肿瘤抗原交叉提呈进而激活特异性细胞毒性T淋巴细胞并具有固有免疫刺激活性，热休克蛋白（HSP）可能成为肿瘤疫苗的佐剂。我们计划将重组分枝杆菌HSP65（mHSP65）用作胶质瘤细胞裂解物的佐剂并与其制成疫苗（mHSP65-TCL），在小鼠研究该疫苗的抗胶质瘤作用及其机理。机理研究围绕mHSP65-TCL对Th17细胞的调节展开，主要研究mHSP65-TCL在荷胶质瘤小鼠对Th17细胞的诱导激活作用及其与抗胶质瘤活性的关系。取得的主要结果如下：. 1、在大肠杆菌表达了重组mHSP65，纯化了重组mHSP65，其纯度大于95%，符合人用标准；2、采用体内形成的小鼠胶质瘤制备了含全胶质瘤细胞肿瘤抗原的胶质瘤细胞裂解物，建立了质控标准；3、制备了mHSP65-TCL疫苗，建立了质控标准；4、建立了可重复的颅内或颅外种植胶质瘤细胞小鼠模型；5、证明采用治疗或预防方式应用mHSP65-TCL可延长荷颅内胶质瘤小鼠的生存期；6、证明mHSP65-TCL能在荷胶质瘤模型小鼠刺激IL-17的产生，诱导TH17细胞；7、证明mHSP65-TCL能刺激维甲酸受体相关孤儿受体的表达；8、证明mHSP65-TCL能增加肿瘤组织的Th17细胞和细胞毒性T淋巴细胞的数量；9、进一步证明mHSP65-TCL也能在小鼠发挥抗胰腺癌的作用；10、发现胶质瘤细胞的NKG2DL的表达水平和其成瘤活性有关；11、证明化疗药物如环磷酰胺并不影响mHSP65-TCL的效力，还可增强其效力。 . 该课题的完成为研制分枝杆菌热休克65-胶质瘤细胞裂解物疫苗并将其应用于人体提供了重要的实验基础。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Attribution of NKG2DL to the inhibition of early stage allogeneic tumors in mice.
NKG2DL 对小鼠早期同种异体肿瘤的抑制作用
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.10693
  • 发表时间：
    2016-12-13
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
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  • 作者：
    Hua L;Fang M;Dong B;Guo S;Cui C;Liu J;Yao Y;Xiao Y;Li X;Ren Y;Meng X;Hao X;Zhao P;Song Y;Wang L;Yu Y
  • 通讯作者：
    Yu Y
Influence of hydrophilic amino acids and GC-content on expression of recombinant proteins used in vaccines against foot-and-mouth disease virus in Escherichia coli
亲水氨基酸和GC含量对口蹄疫病毒疫苗重组蛋白在大肠杆菌中表达的影响
  • DOI：
    10.1007/s10529-013-1421-1
  • 发表时间：
    2013-12
  • 期刊：
    Biotechnology Letters
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Diao, Wenzhen;Xiao, Yue;Yu, Yongli;Wang, Liying
  • 通讯作者：
    Wang, Liying
Impact of Fighting on Antibody Response to Hepatitis B Virus Vaccine in Mice.
战斗对小鼠乙型肝炎病毒疫苗抗体反应的影响。
  • DOI：
    10.1089/vim.2015.0022
  • 发表时间：
    2015-11
  • 期刊：
    Viral Immunology
  • 影响因子：
    2.2
  • 作者：
    Liu, Jialin;Diao, Wenzhen;Yu, Yongli;Wang, Liying
  • 通讯作者：
    Wang, Liying
Dendritic cells primed with protein-protein fusion adjuvant.
用蛋白质-蛋白质融合佐剂引发的树突状细胞。
  • DOI：
    10.1007/978-1-4939-0345-0_7
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Methods Mol Biol
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang, Liying;Yu, Yongli
  • 通讯作者：
    Yu, Yongli

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于永利的其他基金

CTLA-4 mRNA 3’UTR靶向性寡核苷酸及其疫苗佐剂功能
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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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