介尺度多核抗微生物剂的构建及相关理论研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
21176194
项目类别：
面上项目
资助金额：
70.0万
负责人：
卢俊瑞
依托单位：
天津理工大学
学科分类：
B0813.精细化工与专用化学品
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2015-12-31

项目参与者：
张桂芝；鲍秀荣；牛瑞阳；穆曼曼；穆曼曼；高海燕；彭春勇；戢丹；刘雅；
关键词：
可控制备多核抗微生物剂结构调控介尺度分子组装

项目摘要

近年，邻羟基二苯醚、取代三唑、糖苷等化合物被广泛用于抗菌、抗病毒、抗感染、β-内酰胺酶抑制等，显示出良好的抗微生物活性。但病原体耐药性的增强及变异，造成小尺度单核结构药剂失活，给传染性疾病防治带来困难。本课题基于邻羟苯（氧）基、三唑环、糖苷等分子结构单元对多种病原体靶标的良好亲合性，拟将"糖基"、"核苷"分子结构单元，组装到本组创制的抗菌活性优异的"邻羟苯基修饰的三唑化合物"分子中，集成几类小尺度抗菌（病毒）化合物的分子结构和性能优势，构建同含"糖（核苷）基"、"邻羟苯（氧）基"、"三唑环"等核心分子结构单元，适用多靶标的"介尺度多核抗菌（病毒）化合物"，探索其分子组装及结构、性能调控规律，解决单核化合物的抗菌（病毒）谱窄和病原体耐药性问题，发现优异的广谱高效抗菌（病毒）化合物，同时改善化合物的溶解和药物输送等性能。为创制广谱高效的抗菌（病毒）新药提供基础理论和先导化合物。

结项摘要

针对近年病原体耐药性增强和变异，现有药物失活等难题，基于邻羟苯基、三唑环、糖（核苷）基等分子片段对病原体靶标的良好亲合性，将糖基、核苷等组装到邻羟苯基修饰的三唑类化合物分子中，构建了几类介尺度多核抗菌化合物，以克服单核化合物抗菌抗病毒谱窄、耐药性问题，改善相关使用性能。.运用生物活性叠加原理和计算机辅助设计方法，设计合成了5-取代苯基-4-氨基-3-S-（β-D-吡喃葡萄糖基）-1,2,4-三唑（VII1~VII9）、3-取代-6-S-（β-D-吡喃葡萄糖基）-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑（VIII1~VIII10）、5-甲基-4-N-(取代苯基)亚胺基-3-S-（β-D-吡喃葡萄糖基）-1,2,4-三唑（IX1~IX5）、5-甲基-4-N-(取代苯基)胺基-3-S-（β-D-吡喃葡萄糖基）-1,2,4-三唑（X1~X5）、5-苯基（邻羟苯基）-4-N-（取代苯基）亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑（XI1~XI10）、N-(2-β-D-葡萄糖基)-1-(取代苯基)-5-氨基-1,2,3-三唑-4-甲酰胺（XII1~XII7）及其前体化合物共计12个系列95个未见报道的新化合物，其结构经NMR、IR和HRMS等确认。系统研究了各类化合物的合成方法及工艺条件，探讨了关键反应的反应规律，发展了关键中间体的制备技术。.采用美国NCCLS方法，以三氯生和氟康唑为参照药物，进行化合物体外抑菌活性测试，受试菌为白色念珠菌（M.a.）、大肠杆菌（E.c.）、枯草芽孢杆菌（B.s.）和金黄色葡萄球菌（S.a.），总结了化合物分子结构与抗菌活性的关系，并筛选出7种具有优异抑菌活性的化合物。.利用分子对接和分子动力学模拟方法，对8个系列58个化合物开展研究，揭示了目标化合物与FabI受体蛋白分子的作用机制及规律，证明了化合物的结合自由能数值与其MIC测定值呈现出较好的一致性。