炎症相关整合素的亲和性动态调节机制及其对细胞运动的影响

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30970604
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    30.0万
  • 负责人：
    陈剑峰
  • 依托单位：
    中国科学院分子细胞科学卓越创新中心
  • 学科分类：
    C0505.蛋白质、多肽与酶生物化学
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

白细胞的迁移运动是炎症反应病理过程中的重要步骤和关键环节。整合素作为一类重要的细胞表面粘附分子，是直接介导细胞迁移运动的重要蛋白。其中，整合素α4β7是负责将白细胞招募到肠道及其淋巴器官Peyer's Patches的重要成员，与众多自身免疫疾病密切相关。整合素与其配体结合亲和性的动态调控决定了细胞粘附与去粘附这两个细胞迁移中的重要步骤，而该调控与整合素构象变化有关。目前，虽然对整合素的功能与其构象变化的关系已有了初步了解，但是还存在众多争议。在本项目中，我们将对整合素亲和性动态调控与其构象变化进行研究，并揭示其在细胞迁移中的生物学功能。通过在整合素α亚基和β亚基"腿部"结构域引入突变，定向地引起整合素的构象变化。从而研究整合素的腿部构象变化与其亲和性调节的关系，进而了解整合素构象变化对其介导的细胞迁移的影响。本项目不仅具有重要的理论研究价值，而且对于相关疾病的新药开发也有重要的指导意义。

结项摘要

整合素α4β7是一种淋巴细胞归巢受体，在活化前后分别介导淋巴细胞滚动黏附与稳定黏附，负责淋巴细胞向肠道的归巢，与炎症性肠病密切相关。整合素与配体的结合及其介导的信号转导是受到严格的调控的。这种精确动态调控的机制一直以来都是整合素研究领域的热点。在本项目的研究中，我们有三方面的研究进展.（1）发现了整合素两个亚基的膝盖部位都存在一对高度保守的二硫键。将这两对二硫键打开后都能高度活化整合素α4β7。与通常活化的整合素所具备的甚至构象不同，这种高度活化的整合素为折叠的构象。而且，还可以自发地在细胞膜表面聚集成簇，进而完成不依赖配体蛋白的细胞铺展和整合素下游信号的激活。这两对二硫键可以特异性的被0.1 mM的二硫苏糖醇还原，而这种还原条件在体内的生理和病理条件下是可以产生的。因此，我们揭示了一种整合素活化的全新的机制。（2）在另外的一项研究中，我们揭示了α4β7在活化前后介导的淋巴细胞的滚动与稳定黏附依赖与其配体MAdCAM-1的CC’与DE loop两个部位。（3）我们还成功筛选得到了特异性识别活化形式整合素α4β7的单抗，并完成了对其的性质和功能研究。该抗体的发现不但为整合素的基础研究提供了一个重要的工具，而且对炎症性肠病的新疗法的开发具有潜在的价值。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Identification, characterization, and epitope mapping of human monoclonal antibody J19 that specifically recognizes activated integrin alpha4beta7
特异性识别活化整合素 α4β7 的人单克隆抗体 J19 的鉴定、表征和表位作图
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Journal of Biological Chemistry
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Junpeng Qi,;Kun Zhang;Qiao Zhang;Yi Sun;Ting Fu;Guohui Li;Jianfeng Chen
  • 通讯作者：
    Jianfeng Chen
整合素亲和力调控的机制
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国细胞生物学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    潘有东;张坤;岳姣;陈剑峰
  • 通讯作者：
    陈剑峰
Cation- interaction regulates ligand-binding affinity and signaling of integrin alpha4beta7
阳离子-
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
  • 影响因子：
    11.1
  • 作者：
    Youdong Pan;Kun Zhang;Junpeng Qi;Jiao Yue;Timothy A Springer;Jianfeng Chen
  • 通讯作者：
    Jianfeng Chen
Role of Integrins in Regulating Proteases to Mediate Extracellular Matrix Remodeling
整合素在调节蛋白酶介导细胞外基质重塑中的作用
  • DOI：
    10.1007/s12307-012-0101-3
  • 发表时间：
    2012-03
  • 期刊：
    Cancer Microenvironment
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Jiao Yue;Kun Zhang;Jianfeng Chen
  • 通讯作者：
    Jianfeng Chen
The regulation of integrin function by divalent cations
二价阳离子对整合素功能的调节
  • DOI：
    10.4161/cam.18702
  • 发表时间：
    2012-01-01
  • 期刊：
    CELL ADHESION & MIGRATION
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Zhang, Kun;Chen, JianFeng
  • 通讯作者：
    Chen, JianFeng

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    张勇

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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