肿瘤精准检测近红外二区荧光探针

By full utilization of the merits of NIR-II imaging at a depth and spatial resolution, new tumor-associated enzyme-activatable fluorescent probes with NIR-II emission are developed. In search of approaches for obtaining NIR-II fluorophores, we explore the molecule engineering for tuning the BODIPY structure by introducing electron-withdrawing units for appending to the BODIPY core and elongation of the conjugation. Then enzyme-specific substrate is conjugated to the designed NIR-II materials, affording enzyme-activatable fluorescent probes. By using such activatable and target specific NIR-II probes for real-time tracking of enzyme activity, accurate tumor diagnosis is realized. It is anticipated that the design strategy here would be generalizable for constructing a wide range of activatable probes for cancer diagnosis and management.

为了充分利用近红外二区荧光在深部组织具有高分辨率的特点，本项目从源头创新，以肿瘤标志物---酶为靶点，构建几个特异性的近红外二区荧光探针:利用分子工程，对氟硼吡咯化合物的分子结构进行合理设计，通过改变电子受体单元、扩大分子的共轭度等，获得一系列新型近红外二区发光的“明星共轭分子”染料；在近红外二区发光染料中引入酶的特异性底物，构建几个以酶为靶点近红外二区发光的智能型荧光探针，从而建立发展以酶为靶点智能型近红外二区荧光探针的设计理念，指导新一代荧光探针的创制；活体内跟踪检测酶活性，实现精准检测肿瘤的目的。

1.通过将酶底物分子与氟硼吡咯通过自消除片段连接形成氟硼吡咯硫醚分子的方法，提出了红外二区发光和比率型酶响应探针的设计策略。探针分子在酶催化下完成氟硼吡咯硫醚分子到硫醇分子的转换反应，引起发光光谱显著变化，获得发光在近红外二区的氟硼吡咯硫醇分子。该研究为指导新一代以酶为靶点的近红外荧光探针的创制奠定了理论基础。.2.现有分子探针属于单一因素激活型，其精准性受到很大影响。我们开发了一种由碱性磷酸酯酶和硫化氢协同激活的荧光探针，成功应用于肿瘤的精准成像。初始探针在水溶液中聚集形成带负电荷的纳米颗粒，无法与硫化氢进行亲核取代反应。碱性磷酸酯酶诱导的去磷酸化作用，使纳米粒子发生电荷翻转为正电性，对硫化氢呈现聚集增强响应，释放近红外荧光信号。本工作的设计策略有助于促进精确靶向癌症成像光学探针的开发。.3近红外光控智能药物释放纳米体系可以通过光实现药物的按需给药，进而获得优良的治疗效果。通常光控体系采用热敏材料如有机相变材料包裹光热转换试剂。但常用光热转换试剂是一类“always on”型光热材料，不能实现肿瘤的特异性识别，故很难实现疾病的精准治疗。我们在天然脂肪酸中引入硫化氢可激活探针和化学药物或采用天然脂肪酸酸包裹肿硫化氢激活前药和光热试剂的方法构建了新型纳米探针。纳米材料只能在硫化氢激活和近红外光控释放的协同作用下，实现肿瘤的有效治疗，同时保证用药安全性并降低药物毒副作用。.4.近红外二区发光具有组织穿透能力深并且高的分辨率等特点。为了充分利用近红外二区荧光在深部组织具有高分辨率的特点，通过分子结构理性构筑，设计合成几个近红外二区荧光纳米探针，可用于细胞和活体的精准成像。利用设计的二区荧光探针，成功实现了肿瘤细胞与正常细胞的成像甄别研究、富含肿瘤的准确定位；首次实现了监测生物体系内NO和H2S的交替存在，为研究细胞内NO-H2S相互作用及相关细胞效应提供了一种实时直观的新方法。此设计策略将促进精准诊疗分子探针的快速发展。

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