细菌病原性进化中两个关键步骤分子事件解析：致病因子的获得及基因组的适应性重构

Pathogenic bacteria pose enormous threats to human health. Since the first sight of bacteria under a microscope, human beings have tried to understand how pathogenic bacteria evolve from non-pathogenic ancestors. Our investigation on this issue began with the construction and comparison of bacterial physical genome maps, findings in which led us to hypothesize mechanisms of bacterial evolution and speciation with a model, i.e., the Adopt-Adapt Model. When whole genome analysis became available for studies of bacteria, we combined this technology with physical mapping in our research and made a series of discoveries, including the genetic switch that bacteria use to modulate and maintain a balance between genetic stability and mutability, the convergent evolutionary mode that Salmonella took to evolve into genetically distinct but phenotypically similar typhoid agents, and the genetic boundary that delineate bacteria into discrete phylogenetic clusters. In this proposed project, we aim at elucidating the origin of pathogenic bacterial species and the molecular mechanisms that they use to evolve, using Salmonella and Escherichia as the main models, recognition of borderlines separating bacteria into clear-cut genetic clusters, and the formation of independent gene pools during bacterial speciation as our working theory. Our focus is to identify and analyze the genomic events that might have facilitated the evolution of pathogens from their commensal ancestors, including the acquisition (Adopt) of pathogenic traits, structural and functional streamlining (Adapt) of the genome, and genetic divergence and isolation from the ancestors to become novel bacterial species dwelling in non-overlapping gene pools. Based on solid previous work and unique discoveries, this project is anticipated to provide new evidence to our research hypothesis, and updated concept and measures for the control of pathogenic bacteria.

病原性细菌严重威胁人类健康，但其致病性如何进化而来、涉及哪些分子事件？这是300多年来悬而未决的问题，又是人类从源头上控制细菌感染的潜在切入点。我们从比较细菌基因组学研究开始，提出获取-适应模型。我们发现了细菌基因组结构保守性和可塑性之间的调控，探讨了细菌通过遗传开关来调控遗传稳定性和变异性之间的平衡，阐述了伤寒样疾病致病菌的趋同进化模式，并通过实验论证了遗传界限把自然界中的细菌分隔成遗传上不连续的种系群。在本项目中，我们拟综合这些研究发现，以沙门菌和埃希菌为主要模型、细菌间遗传界限的识别为主要手段、独立基因池的形成为工作假说，对致病菌的起源和进化做深入探讨，重点解析细菌病原性进化中致病因子的获得、基因组结构和内容的适应性调整、基因组的趋异变化以及最终与亲代遗传隔离而成为新物种等关键环节。本研究基于前期工作基础，用本团队独特的研究手段验证新的假说，有望为病原性细菌的控制提供新的理念和方法。

细菌感染性疾病严重威胁人类健康，但其致病性的进化来源和所涉及的分子事件仍是研究热点。我们团队基于比较细菌基因组学研究，提出获取-适应模型并加以验证。我们发现了细菌基因组结构保守性和可塑性之间的调控，探讨了细菌通过遗传开关来调控遗传稳定性和变异性之间的平衡，阐述了伤寒样疾病致病菌的趋同进化模式，并通过实验论证了遗传界限把自然界中的细菌分隔成遗传上不连续的种系群。在本项目中，我们基于前期的研究发现，以沙门菌和埃希菌为主要模型，对致病菌的起源和进化做深入探讨，重点解析细菌病原性进化中致病因子的获得、基因组结构和内容的适应性调整、基因组的趋异变化以及最终与亲代遗传隔离而成为新物种等关键环节。在本基金项目的支持下，团队首先比较了不同沙门菌的CTAG保守序列，通过热动力学建模方法，探讨了基因间区序列在致病菌进化中的意义，这类研究以前没有人研究过，但是意义重大。接下去，团队发现沙门菌ACTAGT序列在不同种系支之间退化方式各不相同，为致病菌的进化机制研究提供了重要信息。六型分泌系统是最近几年才发现的细菌致病机制，研究尚不深入。本研究中，团队发现沙门菌不同种系支之间的六型分泌系统各具特征，有助于细菌致病机制的深入研究。基于这些研究结果，我们又系统地解析了沙门菌的分泌系统在病原体和宿主互作过程中的截然不同的作用，为本领域科学工作者提供了新的信息。致病菌常携带多药耐药基因。我们发现，沙门菌对5种常用的重要抗生素的耐药表型，可来自完全不同的基因或基因岛，并报道了分别位于染色体和大质粒上面的基因岛，这两个基因岛中的耐药基因完全不同，但编码的耐药性却是针对同样的5种抗生素，深化了人们对致病菌耐药性的了解。此外，针对沙门菌之间迥异的致病特性，我们系统地比较了其种系关系和差异基因，并从遗传界限的角度阐述了沙门菌趋异进化的遗传学基础，提供了Salmonella bongori种化的具体分子机制和有关参数。

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