白介素21受体在外周动脉疾病中的促新生血管形成作用及其机制的研究

Peripheral arterial disease (PAD) is caused by atherosclerotic occlusion that leads to occlusions of the arteries to lower extremities, which impairs the function of lower limb and even leads to limb necrosis and death. We recently reported that interleukin-21 receptor (IL21R) is upregulated in the ischemic limb endothelium, which is associated with the prognosis of experimental PAD. Depletion or inactivation of IL21R lowers signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) activation and thus causes impaired perfusion and increased necrosis after experimental PAD. In addition, IL21R level is upregulated in the ischemic muscle and IL-21 is the blood of PAD patients when compared with healthy control. We have found that IL-21 can activate STAT3 in 15 min (Transient) through JAK3; and our preliminary data shows that IL21 increased STAT3 activation via regulating microRNA-30b and SOCS3, which was termed as long-term pathway (24h). Taken together, we will determine: (1) the molecular mechanism of microRNA-30b/SOCS3/STAT3 in the IL21-induced long-term STAT3 activation; (2) determine whether exogenous IL21 is a new therapeutic strategy for PAD.

外周动脉疾病(PAD)是周围动脉上发生的狭窄和闭塞疾病，主要累及下肢，可导致患者下肢运动功能下降，坏死甚至死亡。我们最近发表的研究表明白介素21（IL21）受体（IL21R）在缺血内皮细胞上升高与PAD的预后相关，IL21R的缺失和失活通过降低STAT3（信号传导与转录激活因子3）激活水平从而导致PAD血流恢复下降以及组织坏死增加；PAD患者肌肉标本IL21R表达、血液IL21浓度均较健康受试者高。我们已证实IL21可以在15min内（瞬时）通过JAK3激活STAT3；预实验表明，内皮细胞IL21R也可以通过调控microRNA-30b/SOCS3的表达激活STAT3，我们称这一途径为慢速途径（24h）。由此，本项目拟：（1）探讨IL21R激活STAT3的慢速途径microRNA-30b/SOCS3/STAT3的分子机制；（2）动物模型探讨外源性IL21能否成为治疗PAD的新途径。

外周动脉疾病(peripheral arterial disease, PAD)是指除脑血管和冠状动脉外的周围血管上发生狭窄和闭塞的动脉疾病。流行病学调查显示在我国PAD在自然人群中的患病率在3%以上，在65岁以上人群中的患病率高达15%。随着我国人口老龄化进程加速，可以预计PAD的患病率将呈上升趋势，成为我国的重大公共卫生医疗和社会问题。新生血管形成(Angiogenesis) 和侧枝动脉循环(Arteriogenesis) 的建立是机体组织在缺血后恢复血流的适应性反应，其效率决定了PAD患者预后。单纯的新生血管不仅可以改善末梢循环，而且可以通过改变血流剪切力来驱动侧枝循环并建立有效血流；因此，新生血管形成是PAD血流恢复的始动因素。白介素21（IL21）及其受体（IL21R）特异性的结合可激活IL21R信号通路而调节免疫球蛋白合成，在前期的工作中我们在动物模型和体外实验中证实了IL21R在缺血的下肢肌肉中的表达升高是一种机体适应性保护机制。本项目在前期工作的基础上，发现了：（1）IL21过表达可以改善小鼠PAD模型的血流恢复，降低下肢坏死发生率，说明了IL21R是治疗PAD的潜在靶点；（2）结合前期RNA 测序结果，验证了miR30b是IL21在PAD小鼠模型的肌肉中和细胞模型中主要调控的microRNA，发现miR30b过表达可以改善IL21R基因敲除小鼠PAD模型的血流恢复；IL21可以miR-30b调控缺血下肢肌肉组织调控SOCS3的表达和STAT3的磷酸化。结合前期已发表的结果，本研究首次发现了IL21R是PAD治疗的潜在靶点，其作用机制是通过JAK2快速STAT3磷酸化以及miR-30b/SOCS3慢速调控STAT3磷酸化。此外，申请者在本基金的支持下，首次发现了中药单体丹参酮IIA可以改善PAD后的新生血管形成以及血流恢复，其作用机制由丹参酮IIA通过负向miR133a的表达而降低氧自由基的合成而实现。

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