RXR alpha 抑制Nrf2-ARE信号通路的分子机理研究

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基本信息

  • 批准号：
    30970581
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    32.0万
  • 负责人：
    王秀君
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    C0502.分子生物物理
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

NF-E2相关因子2（transcription factor NF-E2-related factor 2， Nrf2）是细胞抗氧化应激反应的主要转录因子, 通过DNA启动子抗氧ARE(antioxidative responsive element)调控一系列的解毒酶及抗氧化酶的表达.Nrf2在正常细胞中起重要的化学预防作用;但在某些癌细胞内,被过分激活而促进癌症恶化,并增加其耐药性。我们早期的工作发现了视黄酸（维生素A）通过其受体RAR alpha?(retinoid acid receptor, RAR)抑制Nrf2的转录活性。我们最近的研究发现RXR alpha（retinoid X receptor alpha）也抑制Nrf2-ARE通路。本项目拟在前期工作的基础上，深入地分析RXR alpha对Nrf2-ARE通路的影响;系统地研究其抑制Nrf2转录活性的分子机理。

结项摘要

Nrf2是一种属于帽和领CNC(cap-‘n’-collar, CNC)转录因子家族成员，有一高度保守的碱性亮氨酸拉链(basic region-leucine zipper, bZIP)结构。近年研究证明Nrf2转录活性主要受Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein1, Keap1)的调控。 在正常生理状态下，Keapl的双甘氨酸序列(DGR)与Nrf2的Neh2部位结合，从而促进Nrf2被泛素蛋白酶体(Cul3 E3)的降解，导致Nrf2的表达量维持在较低水平。在氧化应激状态下，亲电性化合物和Keapl的丝氨酸发生反应, Keap1结构因此发生了变化而且失去了与Nrf2相结合的能力, 从而导致Nrf2进入细胞核，与小分子肌腱纤维瘤蛋白(muscle aponeurotic fibrosarcoma protein, Maf)行成异二聚体并与ARE结合，然后启动受ARE调控的基因的转录。.目前大量的研究结果证明Nrf2对癌变有着正反两方面的作用。 一方面Nrf2激活可以预防癌症；另一方面Nrf2异常过高的表达与癌变相关联。 尽管Nrf2很重要，但有关其调控仍知之甚少，我们开展了RXR与Nrf2通路相互作用的研究，首次发现了RXR是Nrf2的新的阻遏物，通过对RXR与Nrf2相互作用进行深入研究，明确了RXR通过其DBD结构域和Nrf2的新结构域-Neh7相互作用，这种相互作用使得转录激活蛋白CBP和RNA Pol II与Nrf2调控基因启动子的结合减少，抑制了Nrf2的转录活性。利用RXR的特性，在耐药细胞株中过量表达RXR， 不仅Nrf2的转录活性受到了抑制，而且提高了细胞对药物的敏感性，说明Neh7是一潜在的药物靶点。该工作在投稿之中。本项目共发表SCI收录论文1篇（它引8次，影响因子5.4），核心期刊收录论文2篇；培养了硕士研究生4名，其中一名2013年3月毕业。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Nrf2-ARE通路抑制作用研究展望
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    浙江大学学报(医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王秀君;吴加国;唐修文
  • 通讯作者：
    唐修文
Luteolin inhibits Nrf2 leading to negative regulation of the Nrf2/ARE pathway and sensitization of human lung carcinoma A549 cells to therapeutic drugs
木犀草素抑制 Nrf2，导致 Nrf2/ARE 通路负调节，并使人肺癌 A549 细胞对治疗药物敏感
  • DOI：
    10.1016/j.freeradbiomed.2011.03.008
  • 发表时间：
    2011-06-01
  • 期刊：
    FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE
  • 影响因子：
    7.4
  • 作者：
    Tang, Xiuwen;Wang, Hongyan;Wang, Xiu Jun
  • 通讯作者：
    Wang, Xiu Jun
Nrf2/ARE通路在消化道肿瘤预防中的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    浙江大学学报(医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    高鹏;唐修文;王秀君;GAO Peng1,TANG Xiu-wen2,WANG Xiu-jun1(1.Department
  • 通讯作者：
    GAO Peng1,TANG Xiu-wen2,WANG Xiu-jun1(1.Department

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  • 通讯作者：
    唐修文
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    QU Li-yan1,GAO Peng2,WANG Hong-yan1,WANG Xiu-jun2,
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  • 作者：
    于志同;王秀君;赵成义;兰海燕
  • 通讯作者：
    兰海燕

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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