新的小分子化合物YH-8306靶向Arp2/3抑制结肠癌生长和转移的分子机理研究

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基本信息

  • 批准号：
    81272463
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    65.0万
  • 负责人：
    易正芳
  • 依托单位：
    华东师范大学
  • 学科分类：
    H1814.肿瘤化学药物治疗
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Colorectal cancer seriously harms human health because its incidence and mortality rates show an upward trend. The leading causes of death are metastasis and recurrence of colorectal cancer. In the mechanism involved in colorectal cancer progression,actin-related protein 2/3 complex (Arp2/3)is the important molecular target because of its critical roles in tumor metastasis. Small molecule compound is the important source of new drug research and development. Therefore, it is very significant to identify new small molecules targeting Arp2/3 and study the functions and mechanisms. Before application, we had screened and found a new small molecule compound, YH-8306, not only inhibited colorectal cancer cell proliferation, colony formation, migration and adhesion but also induced apoptosis of colorectal cancer cell in vitro. Furthermore, YH-8306 inhibited tumor growth in colorectal cancer xenograft model. We also found that YH-8306 suppressed cellular localization and activity of Arp2/3. Computer docking assay showed that YH-8306 directly bond to Arp2/3. However, the direct target and the role of YH-8306 in colorectal cancer metastasis and recurrence is still unknown. In this project, we provide the hypothesis that YH-8306 inhibit colorectal cancer growth， metastasis and recurrence by targeting Arp2/3. We will further reveal the new functions and mechanisms of YH-8306 in colorectal tumor metastasis and recurrence. This project is important for elucidating the anti-tumor mechanism by small molecule compound and discovering new drugs.
结肠癌发病率和死亡率均呈上升趋势，严重危害人类健康，结肠癌患者死亡的主要原因是肿瘤转移和复发。在结肠癌相关分子机理中，actin 相关蛋白复合物Arp2/3与肿瘤转移密切相关，是重要的分子靶点。小分子化合物是新药研发的重要源泉，鉴定新的靶向小分子化合物并研究其功能和机制意义重大。通过筛选，申请者已经发现一种新的合成小分子化合物YH-8306体外抑制结肠癌细胞的生长、克隆形成、迁移和粘附，并诱导其凋亡；进一步发现它抑制结肠癌移植瘤的生长；YH-8306还可以调节Arp2/3的细胞定位和活性，计算机模拟发现YH-8306可以和Arp2/3结合，但是尚不清楚YH-8306的确切靶点及其对结肠癌转移和复发的作用。本项目围绕核心假设-YH-8306靶向Arp2/3抑制结肠癌生长和转移，研究YH-8306抗结肠癌的新功能和新机理。本课题对阐明小分子化合物抗肿瘤的分子机制及新药研发具有重要意义。

结项摘要

结肠癌发病率和死亡率均呈上升趋势，严重危害人类健康，结肠癌患者死亡的主要原因是肿瘤转移和复发。在结肠癌相关分子机理中，actin 相关蛋白复合物Arp2/3 与肿瘤转移密切相关，是重要的分子靶点。小分子化合物是新药研发的重要源泉，鉴定新的靶向小分子化合物并研究其功能和机制意义重大。通过筛选，申请者已经发现一种新的合成小分子化合物YH-8306 体外抑制结肠癌细胞的生长、克隆形成、迁移和粘附，并诱导其凋亡；进一步发现它抑制结肠癌移植瘤的生长；YH-8306 还可以调节Arp2/3 的细胞定位和活性，计算机模拟发现YH-8306 可以和Arp2/3 结合，但是尚不清楚YH-8306 的确切靶点及其对结肠癌转移和复发的作用。本项目围绕核心假设—YH-8306 靶向Arp2/3 抑制结肠癌生长和转移，研究了YH-8306 抗结肠癌的新功能和新机理。本课题对阐明小分子化合物抗肿瘤的分子机制及新药研发具有重要意义。

项目成果

期刊论文数量（17）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Inhibition of breast cancer progression by a novel histone deacetylase inhibitor, LW479, by down-regulating EGFR expression
新型组蛋白脱乙酰酶抑制剂 LW479 通过下调 EGFR 表达来抑制乳腺癌进展
  • DOI：
    10.1111/bph.13165
  • 发表时间：
    2015-08-01
  • 期刊：
    BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Li, Jingjie;Zhang, Tao;Yi, Zhengfang
  • 通讯作者：
    Yi, Zhengfang
Synthesis of novel diterpenoid analogs with in-vivo antitumor activity
具有体内抗肿瘤活性的新型二萜类似物的合成
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2016.04.071
  • 发表时间：
    2016-09-14
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Wang, Ying-Ying;He, Yuan;Qiu, Wen-Wei
  • 通讯作者：
    Qiu, Wen-Wei
Design and Optimization of Novel Hydroxamate-Based Histone Deacetylase Inhibitors of Bis-Substituted Aromatic Amides Bearing Potent Activities against Tumor Growth and Metastasis
新型异羟肟酸基双取代芳香酰胺组蛋白脱乙酰酶抑制剂的设计和优化，具有有效的抗肿瘤生长和转移活性
  • DOI：
    10.1021/jm5012148
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Yang Feifei;Zhang Tao;Wu Haigang;Yang Yang;Liu Ning;Chen Ang;Li Qiang;Li Jingjie;Qin Liwen;Jiang Beier;Wang Xin;Pang Xiufeng;Yi Zhengfang;Liu Mingyao;Chen Yihua
  • 通讯作者：
    Chen Yihua
Lycorine is a novel inhibitor of the growth and metastasis of hormone-refractory prostate cancer.
Lycorine 是激素难治性前列腺癌生长和转移的新型抑制剂。
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.3610
  • 发表时间：
    2015-06-20
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Hu M;Peng S;He Y;Qin M;Cong X;Xing Y;Liu M;Yi Z
  • 通讯作者：
    Yi Z
Optimization of 2-(3-(arylalkyl amino carbonyl) phenyl)-3-(2-methoxyphenyl)-4-thiazolidinone derivatives as potent antitumor growth and metastasis agents.
2-(3-(芳烷基氨基羰基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-4-噻唑烷酮衍生物作为有效抗肿瘤生长和转移剂的优化。
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2014.04.068
  • 发表时间：
    2014-06
  • 期刊：
    European Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Jian Luo;Zhengfang Yi;Mingyao Liu;Yihua Chen
  • 通讯作者：
    Yihua Chen

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    胡盼;邢雅婧;彭世鸿;谢玖清;郭伟凯;谢佳伊;刘明耀;易正芳
  • 通讯作者：
    易正芳
肿瘤转移中的淋巴管新生
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2008
  • 期刊：
    生命的化学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李双喜;王平;刘明耀;易正芳
  • 通讯作者：
    易正芳

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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