基于非体循环药物策略的TGR5激动剂研究

TGR5 receptor becomes an attractive target for anti-diabetes for the activation of TGR5 can stimulate glucagon-like peptide-1(GLP-1) secretion from intestinal enteroendocrine cells. However,the activited TGR5 in gallbladder will cause bile filling. How to avoid this side effect is a key issue for TGR5 agonist discovery especially TGR5 receptor is high expressed in gallbladder. Here we will adopt a unique non-systemic drug strategy of which the compound is designed to only exposure in intestinal gut and to absent in systemic plasma. Such agonist may avoid the activation of TGR5 in gallbladder theoretically. From 2010, we already obtained more than 40 potent TGR5 agonist compounds with EC50 lower than 10nM, some compounds showed significant glucose-lowing effect in mice without visible gallbladder filling. So far, 3 patents were applied and 3 SCI articles were published by us which provided a solid foundation to optimize the novel TGR5 agonist as anti-diabetic drug candidate without gallbladder toxicity. Our study will also provide unique knowledge for newly-emerging non-systemic drug research.

由于TGR5 受体被激活后可促进肠道细胞分泌GLP-1,成为了糖尿病药物研发的新靶标。然而当胆囊组织里高表达的TGR5受体被激活后，会引起胆汁充盈产生毒副作用。如何解决TGR5激动剂的胆囊毒副作用，是一个糖尿病新药开发迫切需要解决的难题。我们将采用非体循环类药物策略，研发仅作用于肠道而不进入体血液循环系统的TGR5激动剂，从而去避免胆囊内的TGR5受体被激活。自2010年以来，我们针对TGR5为靶标已经发现EC50低于10nM的高活性化合物40多个，关键化合物已经具有了很好的小鼠体内降糖效果，而且初步具有了低血浆暴露量和低胆汁充盈作用的特点。到目前为止本项目已经申请了3项发明专利并发表了3篇SCI论文。由于具备了扎实的工作基础，本项目有希望最终开发出自主知识产权无胆囊毒副作用的TGR5激动剂抗糖尿病候选药物，同时为新兴的非体循环类药物的研发所涉及的科学问题提供解决方案。

肠道分泌细胞上TGR5的激动会促进 GLP-1、GLP-2 和 PYY的分泌。GLP-1 可以促进血糖依赖的胰岛素释放，抑制食欲，减缓胃排空等，从而维持血糖稳态。因此 TGR5受体成为了糖尿病药物研发的靶标。然而，在胆囊上高度表达的TGR5 受体激活后会导致胆汁排出受阻、胆囊体积增大的副作用。如何解决TGR5激动剂的胆囊副作用，是我们开发糖尿病药物迫切需要解决的难题。.肠道靶向药物是一类口服后选择性地在肠道发挥药效的药物。这些化合物具有血浆暴露量低，肠道组织中浓度高的特点，因此肠道靶向药物有可能避免高系统暴露量相关的副作用，开发肠道靶向的 TGR5 激动剂有可能规避胆汁充盈的副作用。. 在本基金的支持下，本项目在前期工作的基础上，对化合物MN6,PC5展开了研究。通过四年的努力，不仅获得了一些体外高活性并且结构新颖的TGR5激动剂骨架，更重要的是以降低化合物系统暴露量的肠道靶向药物发现为方向， 以降低化合物渗透性、加快化合物体内代谢的软药设计等为策略，合成了多个类型的化合物，并挑选了部分化合物，进行了较为全面的体内外活性、胆囊毒性、药代性质等评价，最终获得了降糖活性良好、胆囊毒性极大改善的化合物26a与D90b，以及在ICR小鼠连续三天给药和db/db小鼠连续四天大剂量给药的试验中都未明显表现出胆囊毒性的化合物Clg,Cli，而我们的后续开发还在进行中。. 此外，我们还建立了非体循环药物的设计合成、活性筛选、药代及安全评价平台，也能够为其他非体循环药物的研究提供理论及实践指导；获得了一批结构新颖的TGR5激动剂，新的专利正在撰写中；发表了学术论文5篇；培养了2名研究生毕业。. 因此，本项目按计划进行，圆满完成了预期目标。

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