内质网应激在房颤伴发的细胞凋亡中作用及调节机制的研究

Accumulating evidences and our preliminary work have proven that cardiomyocyte apotosis is significantly related to prediction, occurrence, development and prognosis of atrial fibrillation(AF) which is the most common arrhythmia in clinical practice. Endoplasmic Reticulum Stress (ER stress) is one of the most important regulatory pathways in apotosis, while whether it is associated with apotosis accompanied by AF and its specific downstream molecular mechanisms has not been fully understood. In our previous study, animal model and cell model of AF had been successfully established and accelerated apotosis had been oberseved in both of these models. On this basis, we intend to: 1.investigate whether ER stress involves in regulating apotosis in AF and its regulatory effect. 2. explore the potential downstream molecular mechanisms（mitochondria， MAPKs pathway, autophagy） of ER stress that induce apotosis directly. 3. comfirm whether intervention on potential downstream signal in vivo could relieve apotosis and reduce occurrence of AF. In conclusion, this proposal is designed to identify the function of ER stress in apotosis induced by AF and its possible regulatory mechanisms, trying to search the promising target for drug therapy of AF.

既往研究及本课题组前期的实验证实，心肌细胞凋亡对于心房颤动的预测、发生发展和转归有重要意义。内质网应激（ER stress）与凋亡的调控密切相关。然而，ER stress是否参与调控房颤病程中的细胞凋亡及其具体的下游调控机制目前未被清楚阐明。 先前的研究中，我们已成功建立房颤的细胞及动物模型，并在模型中观察到加剧的细胞凋亡现象。本课题在此基础上拟探讨：1.房颤伴发的心肌细胞凋亡中，是否有ER stress的发生，及其对凋亡的调控作用；2.探索ER stress是否通过激活线粒体损伤反应、MAPKs通路和细胞自噬进而调控凋亡，及激活通路；3.对ER stress的潜在下游靶点予以体内实验干预，验证其是否缓解细胞凋亡，进而减少房颤的发生。 本课题希望明确ER stress在房颤伴发的细胞凋亡中作用及调节机制，以期为房颤药物治疗的靶点选择提供新的思路。

心房颤动（简称房颤）是一类临床常见的心律失常疾病，影响了至少420万中国人的健康。房颤带来的巨大医疗财政负担、增高的人群死亡率以及以脑卒中、心力衰竭为主的致死性临床事件要求我们完善对其发病机制的认识。在国家自然科学基金项目的支持下，本课题组针对房颤发病的生物学机制开展研究，主要涉及内质网应激对心房细胞凋亡及心房肌纤维化的生物调控。此外，项目团队在临床工作中，发现了一类既往无相关定义描述，单纯累及心房的心肌病亚型，主要表现为过早的广泛的心房纤维化，多发的房性心律失常。在项目基金的支持下，团队成员研究发现心房肌代谢异常导致氧化应激进而引起广泛的心肌损伤及心房纤维化，可能是该类孤立性心房心肌病的病理发生过程。不仅如此，课题组还瞄准热点前沿：干细胞和石墨烯材料，对原计划书研究内容进行了延伸拓展，主要探索了：干细胞向心肌细胞分化的条件，为今后心肌再生研究提供了稳定的细胞来源；新型石墨烯材料对心肌电生理活动的影响，证实了交叉学科对未来科技进步的影响。课题组在本项目基金支持下：1、共培养博士研究生3名，硕士研究生2名；2、发表高质量SCI论文6篇，项目主持人均为第一通讯作者。其中1篇于2019-01-07被ACS Applied Material& Interfaces（IF ：8.097）正式接收，但暂未见刊（相关接收凭证上传附件），累积影响因子33.457；3、博士生崔畅就相关研究成果于2017年第十届亚太心律协会青年科学家竞赛作了相关发言，取得大赛一等奖；4、课题组参与研究的干细胞分化的稳定心肌细胞株也取得一定的市场认可，为各类科研单位提供实验材料。目前项目临近结题，在较好的完成计划工作的同时，我们仍有很多后续的工作想要开展，仍有很多新的想法等待今后的探索，期待更多的后续研究成果出现。

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