IL-17A在心肌缺血再灌注损伤中的作用及机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81170303
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    程翔
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    H0219.循环系统感染和免疫相关疾病
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

最近的研究证实心肌缺血再灌注损伤（MIRI）与T淋巴细胞介导的免疫炎症关系密切，其分泌的各种炎症因子参与MIRI进程。IL-17A作为主要由T淋巴细胞分泌的细胞因子，介导局部组织炎症和自身免疫性疾病。我们前期的初步研究证实，IL-17A促进MIRI进程，但其具体机制尚未明了。本课题拟以小鼠作为MIRI动物模型，①动态观察小鼠MIRI后不同时间点IL-17A表达规律及其来源细胞，应用IL-17A敲基因鼠、γδT细胞敲基因鼠、抗IL-17A中和性抗体或细胞因子阻断或增强IL-17A的效应，明确IL-17A在MIRI炎症中的作用；②观察IL-17A对MIRI相关细胞（心肌细胞、内皮细胞和中性粒细胞）生物学功能的影响，阐明IL-17A介导MIRI的具体机制。通过本课题的研究，可望阐明IL-17A在MIRI中的作用和机制，完善MIRI免疫炎症理论，为MIRI炎症的靶向治疗提供新的理论基础和实验依据。

结项摘要

炎症反应作为重要的机制参与心肌缺血再灌注损伤（ MIRI）的发生发展，促炎症性细胞因子白介素-17A（ IL-17A）参与多种心血管疾病的发生发展，如冠状动脉粥样硬化，病毒性心肌炎等，然而它在 MIRI 中的作用尚未明确。本项目首先在小鼠MIRI模型中观察IL-17A的表达规律，发现IL-17A mRNA及蛋白水平于再灌后1小时即开始升高，24小时达峰值，72小时仍然高于假手术组。95%以上的IL-17A来源于CD3+ T细胞，其中70%是 T细胞，13%是CD4+ T细胞，说明 T是小鼠MIRI中IL-17A的主要来源，而非Th17。分别用抗体中和内源性IL-17A或IL-17A基因敲除干预小鼠MIRI模型，发现阻断IL-17A减轻MIRI，而给与外源性IL-17A的作用则加重MIRI。机制研究表明IL-17A抗体减少心肌细胞凋亡，减少中性粒细胞的浸润以及中性粒细胞趋化因子KC，MIP-2和LIX的表达和粘附分子ICAM-1和E-selectin的表达，IL-17A细胞因子的作用则相反。进一步的体外实验表明IL-17A通过调节Bax/Bcl-2的比例诱导心肌细胞的凋亡，通过诱导上述趋化因子和粘附分子的表达促进中性粒细胞的移行和粘附。此后本研究对IL-17A诱导心肌细胞凋亡的机制进行了深入探讨。IL-17A通过激活p38和p53，诱导Bax从胞浆到线粒体的转位，细胞色素C的释放，从而激活内源性的凋亡途径。 本项目还进一步拓展了研究计划，探讨了IL-17A对小鼠心肌梗死(MI)以及MI后心室重塑的作用，发现给与外源性IL-17A，加剧早期和晚期的心室重塑，表现为梗死面积增加，心功能恶化，心肌纤维化和心肌细胞凋亡增加，而IL-17A基因敲除则作用相反。本项目的研究详细阐明了IL-17A在心肌缺血中的作用和机制，完善了MIRI免疫炎症理论，为MIRI炎症的靶向治疗提供新的理论基础和实验依据。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Regulatory T cells ameliorate cardiac remodeling after myocardial infarction (IF=5.904)
调节性 T 细胞改善心肌梗死后的心脏重塑 (IF=5.904)
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Basic Research in Cardiology
  • 影响因子：
    9.5
  • 作者：
    Liao Meng-Yang;Tu Xin;Liao Yu-Hua;Cheng Xiang
  • 通讯作者：
    Cheng Xiang
IL-17A promotes ventricular remodeling after myocardial infarction (IF=4.739)
IL-17A促进心肌梗死后心室重塑（IF=4.739）
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    J Mol Med (Berl)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Shi Guo-Ping;Shi Guo-Ping;Cheng Xiang;Cheng Xiang
  • 通讯作者：
    Cheng Xiang
Defective circulating CD4+LAP+ regulatory T cells in patients with dilated cardiomyopathy (IF=4.304)
扩张型心肌病患者循环 CD4 LAP 调节性 T 细胞有缺陷 (IF=4.304)
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    J Leukoc Biol
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Shi Guo-Ping;Shi Guo-Ping;Cheng Xiang;Cheng Xiang
  • 通讯作者：
    Cheng Xiang
IL-9 aggravates the development of atherosclerosis in ApoE-/- mice (IF=5.808)
IL-9加重ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化的发展（IF=5.808）
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Cardiovasc Res
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Liao Yu-Hua;Liao Yu-Hua;Cheng Xiang;Cheng Xiang
  • 通讯作者：
    Cheng Xiang
IL-17A Induces Pro-Inflammatory Cytokines Production in Macrophages via MAPKinases, NF-κB and AP-1 (IF=3.55)
IL-17A 通过 MAPKinases、NF-κB 和 AP-1 诱导巨噬细胞产生促炎性细胞因子 (IF=3.55)
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Cellular Physiology and Biochemistry
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Liao Yu-Hua;Liao Yu-Hua;Cheng Xiang;Cheng Xiang
  • 通讯作者：
    Cheng Xiang

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    J. Zhang;C. Pan;F. Pei;G. Liu;程翔
  • 通讯作者：
    程翔
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 影响因子：
    --
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    --
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  • 通讯作者：
    B. Jiao

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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