血管内皮细胞FSH受体介导的更年期血管功能紊乱的分子机制研究
项目介绍
AI项目解读
基本信息
- 批准号:81070268
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:32.0万
- 负责人:
- 依托单位:
- 学科分类:H1901.衰老机制与调控
- 结题年份:2013
- 批准年份:2010
- 项目状态:已结题
- 起止时间:2011-01-01 至2013-12-31
- 项目参与者:张力; 张必祺; 金敏; 谈雅静; 邹立波; 张润驹; 师帅; 高倩; 殷溶;
- 关键词:
项目摘要
血管功能紊乱是更年期最重要的病理生理及临床特征。卵泡刺激素(FSH)在血管功能中的重要作用将成为更年期血管功能紊乱机制研究新切入点。本项目拟在我们新近发现血管内皮细胞表达FSH受体(FSHR)和高FSH(更年期FSH水平)抑制血管内皮细胞生长和一氧化氮合成酶(eNOS)活性及抑制血管舒张基础上,进一步在细胞,血管和动物模型三个水平,采用细胞基因敲除、分子生物学、电生理学及血管功能检测技术分别研究:FSHR在人血管及其内皮细胞上的表达特性;FSH对血管内皮细胞活性因子的作用机制;FSH抑制血管内皮细胞生长和血管舒张的机制及与血管粥样硬化发生和更年期血管功能紊乱的关系;FSHR偶联的血管内皮细胞内信号系统(cAMP/PKA、MAPK、PI3K等);PI3K下调因子PTEN在FSH抑制eNOS活性和血管舒张中的作用。本原创性研究将完善心血管调节体系,并为更年期血管功能紊乱的预防治疗提供新的依据。
结项摘要
围绝经期及绝经期高卵泡刺激素(FSH)与低雌激素(Estrogen)是这一时期女性体内两大重要的内分泌改变,也是女性乳腺癌高发而且恶性程度较高的时期。本研究从临床调查,动物实验,细胞和分子实验三方面,分别对FSHR在乳腺癌血管内皮及正常血管内皮中的表达和分布,FSH刺激血管及血管内皮细胞功能和结构变化的表型,FSHR在血管内皮细胞中偶联的信号途径及其分子机制进行了较为深入的研究。结果发现:1)正常血管内皮细胞如人脐静脉血管内皮细胞HUVEC表达FSHR;2)乳腺癌血管内皮中FSHR的表达远远高于正常血管水平;3)条件性乳腺癌细胞培养液以及血管内皮生长因子VEGF可以上调HUVEC中FSHR的表达;4)FSH在VEGF作用的基础上可以明显促进HUVEC的增殖,迁移,侵袭和血管形成,及减少细胞间的连接,同时降解连接蛋白的基质金属蛋白酶表达升高;5)在VEGF存在的条件下,FSH可以激活钙离子内流,促进多种激酶包括AKT和ERK,及转录因子c-fos,c-jun,CREB和SMAD2的磷酸化;5)在裸鼠成瘤实验中,我们将雌激素受体阴性的乳腺癌细胞系Bcap37植入假手术,去势,去势后再补充FSH的三组裸鼠体内,发现去势组形成的肿瘤质量和体积明显大于假手术组,而去势后补充FSH则肿瘤质量和体积增大最为明显;6)FSH对于Bcap37细胞的增殖没有影响,但对三组裸鼠所成瘤体的石蜡切片进行微血管密度MVD免疫组化分析发现,去势组微血管密度明显高于假手术组,而去势后补充FSH组微血管密度最高;7)临床初步调查结果表明,乳腺癌病人FSH水平与其癌组织中微血管密度呈线性正相关。本文研究表明,血管内皮细胞表达FSHR;在较高水平VEGF存在条件下(如肿瘤细胞可以产生大量VEGF),FSH可以明显增加VEGF调控血管内皮功能的信号途径的活动,同时促进血管内皮细胞增殖,迁移,侵袭和血管形成及促进肿瘤生长。研究结果为围绝经期及绝经期女性乳腺癌高发且恶性程度较高的原因提出了一个新的机制,并为临床乳腺癌治疗提供了一条以降低围绝经期和绝经期FSH水平,抑制肿瘤新生血管形成从而提高肿瘤治疗效率的新途径。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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