基于焦亡与自噬效应研究中药复方洁泽1号抗HSV-2正邪相争的作用机制

Genital Herpes (GH) is a high-risk sexually transmitted disease, ranking first in the viral infection of female reproductive system. It belongs to the category of "leukorrheal diseases" and "erosion of vulva" in traditional Chinese medicine. HSV-2 infection in early pregnancy can be transmitted through placenta, resulting in fetal abortion, neonatal deformity and permanent nerve damage, which can seriously affect the population quality of birth. Based on the results about the partial anti-HSV-2 mechanism of the traditional Chinese herbal compound Jieze-1, on the focal point of cell pyroptosis and autophagy, we use inhibition and induction methods to investigate the mechanism of Jieze-1 through autophagy and autophagy to interfere with HSV-2 infection in human vaginal epithelial cells VK2E6E7 dynamically, sequentially and variously. Moreover, in order to preliminarily clarify how Jieze-1 effect HSV-2 infection by interaction of autophagy and pyroptosis that is similiar to “struggle between healthy qi and pathogenic factors” of Chinese herbal compound JieZe-1, we will make the HSV-2 animal models to verify the experimental results in vitro. First, the research may reveal the regulation of Jieze-1 on dynamic pyroptosis and autophagy in HSV-2 infected host cells. Then, it may explore the possible two-way intervention of traditional Chinese medicine. Last but not least, it would provide new ideas and theoretical basis about the mechanism of anti-herpesvirus and a new potential target of traditional Chinese medicine. All above advantages will enrich the scientific connotation of antiviral in traditional Chinese medicine.

生殖器疱疹（Genital Herpes，GH）是一高发的性传播疾病，在女性生殖系统病毒性感染中居首位，属中医“带下”、“阴疮”范畴。妊娠早期感染HSV-2可通过胎盘传播，引起胎儿流产、新生儿畸形和或永久性神经损伤，严重影响出生人口质量。基于前期中药复方洁泽1号抗HSV-2的部分作用机制的阶段结果，以细胞焦亡、自噬为切入点，采用抑制、诱导方法，动态、序贯、整体多层面研究中药复方洁泽1号通过焦亡、自噬途径干预HSV-2感染人阴道上皮细胞VK2E6E7的部分作用机制，并从HSV-2模型动物整体验证体外实验结果，以期初步阐明中药复方洁泽1号通过焦亡与自噬之效应抗HSV-2“正邪相争”的部分作用机制。揭示洁泽1号对HSV-2感染宿主细胞焦亡、自噬序贯动态平衡的调节作用，探究中药可能的双向干预作用，为中药抗疱疹病毒新的作用机制和可能新作用靶位提供新思路和理论依据，丰富祖国医学抗病毒的科学内涵。

生殖器疱疹（Genital Herpes，GH）是一种高发的性传播疾病，多由2型单纯疱疹病毒（HSV-2）感染所致。其在女性生殖系统病毒性感染性疾病中居首位，属中医“带下”、“阴疮”范畴。自噬是在病毒感染过程中机体重要的细胞保护机制，属中医“正气”范畴，焦亡则可通过细胞炎性坏死导致病毒颗粒释放传播，属中医“邪气”范畴。机体抵御HSV-2感染是宿主与病毒正邪相争的过程。以自噬、焦亡为切入点，动态、序贯、整体多层面研究外用中药复方洁泽1号（JZ-1）通过焦亡、自噬途径干预HSV-2感染的作用机制，揭示JZ-1抗HSV-2作用的机制有较高学术意义。.建立HSV-2感染VK2/E6E7细胞模型及小鼠GH模型，优化模型评价标准，研究HSV-2感染早期、中期、晚期及症状高峰期宿主细胞及模型动物自噬、焦亡特征性改变及关键蛋白、效应分子的表达变化，结果表明，JZ-1在体外具有高效抗HSV-2作用，JZ-1凝胶可有效减轻小鼠生殖器疱疹症状、组织病理改变及外阴病毒载量。通过HSV-2感染VK2/E6E7细胞后不同时间点自噬关键蛋白LC3B-II水平变化，小鼠体重和症状评分，小鼠外阴病理情况，病毒蛋白表达情况及自噬通量，应用自噬诱导剂、抑制剂验证了JZ-1可在体内外通过诱导自噬通量抗HSV-2感染治疗GH。JZ-1可以有效保护宿主细胞膜的完整，减少LDH释放和PI阳性的表达，抑制焦亡关键蛋白caspase-1前体的裂解，减少caspase-1 p20和GSDMD-N活性片段，以及IL-1β和IL-18的表达，同时明显抑制NLRP3、IFI16与ASC结合，减少HSV-2病毒载量，并抑制上述caspase-1依赖性焦亡指标的表达。.上述结果证实JZ-1可在体内外通过诱导自噬、抑制焦亡来治疗HSV-2感染所致GH，明确了HSV-2感染时自噬、焦亡正邪相争的现象，证实了HSV-2感染时，JZ-1对机体焦亡、自噬平衡存在抑制和诱导的双向调节作用。项目研究丰富了HSV-2感染的病理基础，也进一步揭示了JZ-1治疗GH的作用机制。为GH及相关病毒性疾病的防治和干预策略提供了新思路和理论依据，丰富了祖国医药抗病毒的科学内涵，也为临床推广运用外用中药方剂提供了借鉴。

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