骨髓树突状细胞在骨髓纤维化发生发展中的作用和机制研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
92042306
项目类别：
重大研究计划
资助金额：
150.0万
负责人：
唐华
依托单位：
山东第一医科大学
学科分类：
H1101.免疫系统发育与分化异常
结题年份：
2022
批准年份：
2020
项目状态：
已结题
起止时间：
2021-01-01 至2022-12-31

项目参与者：
张善龙；陈正涛；柳贵西；张园；王雪松；王新；李旭；
关键词：
树突状细胞巨核/成红祖细胞肝激酶B1 骨髓基质细胞

项目摘要

Primary myelofibrosis (PMF) is a rare disease whose pathogenesis is not yet fully understood. There is evidence that dysregulation of hematopoietic stem cell (HSC) niche and megakaryocyte (MK) homeostasis can promote the development of PMF, and that bone marrow dendritic cell (bmDC) loss leads to abnormal HSC niche and MK homeostasis disorder. Our group generated bmDC-specific LKB1 knockout (Zbtb46-Cre LKB1fl/+) mice, and surprisingly, found that deletion of LKB1 alters bmDC populations and induces PMF. We speculated that bmDC regulates Megakaryocyte-Mesenchymal stromal cell axis to induce PMF. In this study, with modern cellular, molecular immunological methods and transgenic mice strains, we expect to demonstrate the under stream molecular mechanism regulated by the LKB1 signaling in DC, and intend to answer the question how bmDC regulates the occurrence and development in PMF. This might be conducive to better understand the biological characteristics of bmDC and to discover new pathogenic mechanisms, providing a theoretical basis for the development of new means in disease prevention and treatment.

原发性骨髓纤维化（PMF）是发病机制尚未完全明了的少见病。有证据表明造血干细胞（HSC）龛和巨核细胞（MK）稳态失调可促进PMF的发生，并且骨髓树突状细胞（bmDC）缺失导致HSC龛和MK稳态异常。我们前期发现LKB1在bmDC选择性杂合缺失（Zbtb46-Cre LKB1fl/+）导致bmDC显著减少和PMF，推测bmDC缺失LKB1可能破坏了HSC龛和MK的稳态，进而诱发PMF。我们将以PMF的发病机制不明为契机，以DC为主要研究对象，以bmDC在PMF发生发展中的作用和机制为核心科学问题，以LKB1敲除导致稳态下bmDC数量的显著下降并伴随PMF发病的前期实验现象为依据，通过整合多种当前生物学先进研究技术，深入解析LKB1在bmDC的发育、维持和功能中的作用和机制，并探明PMF的致病机理。这将有助于加深人们对bmDC生物学的理解和发现新的PMF致病机制，为PMF防治提供潜在的新靶点。

结项摘要

原发性骨髓纤维化（PMF）是一种罕见、具有侵袭性的造血干细胞克隆性增殖导致的骨髓增殖性肿瘤。目前认为JAK2V617F等基因的突变是其发病的原因，但JAK2抑制仅在一定程度上缓解临床症状，并不能抑制骨髓的纤维化。因此，亟须探讨PMF发病的新的细胞和分子机制为开发相关分子靶向治疗药提供理论依据。本课题组基于CD11c-Cre LKB1fl/fl小鼠具有临床PMF症状的基础上，深入探讨了LKB1在骨髓细胞中对PMF发病的影响及分子机制，发现骨髓MSC可能通过LKB1抑制Kcnj13的表达抑制其自身扩增而缓解PMF早期进展；并通过对“肠-骨髓”轴的探讨，初步发现肠道“Tuft细胞-ILC2循环”可能通过IL-25和IL-13信号通路的抑制MSC的扩增缓解PMF发病后期的进展。以上工作的完成，为“组织器官区域免疫特性与疾病”的总体科学目标做出以下贡献：①明确LKB1缺失对骨髓区域免疫稳态维持具有重要调控作用；②明确LKB1在骨髓间充质干细胞中缺失对骨髓纤维化的发生发展具有重要促进作用；③发现肠道区域免疫对骨髓纤维化的发生具有重要调控作用；④发现LKB1、KCNJ13以及IL-25可能是骨髓纤维化潜在的治疗靶点。