父-子联系与滥用可卡因的交互作用及其神经机制

Social bonding is one of nature rewards, and it is conceivable that social bonding and drug reward may exert reciprocal effects. Strong evidence supporting a role for opioids, oxytocin (OT) and vasopressin (AVP) in mediating close social attachment and enhancing the reward value by mediating dopamine activity has led to suggestions that opioids, OT and AVP play a pivotal role in reciprocal interactions between social bonding and drug abuse. Reciprocal interactions between drug abuse and pair-bonding or mother-offspring bonding are well addressed, while human and animal studies indicate that drugs of abuse affect males and females differently, and males and females seem to differ in their sensitivities to AVP and OT. However,less is known about whether such effects are apparent in father-offspring bonding, and how the opioids, OT and AVP functions in these process. Here, we have taken an initial step toward this by establishing the monogamous mandarin vole (Microtus ochrogaster) as a model, a highly social rodent species with a high level of paternal care, for investigating the interactions between father-offspring bonding and cocaine reward and mechanisms behind it, where opioids, OT and AVP and stress hormone in HPA axis have been examined. Our work would be the first to establish the mandarin vole as an animal model to investigate the link between drug abuse and social behavior. Also, elucidating the neural mechanisms underlying such interactions will help us to provide an insight into the understanding for the social rewards and novel thought for addiction withdrawal in human fathers.

社会联系作为一种天然奖赏刺激，与药物奖赏有明显的交互作用。阿片肽、催产素(OT)和加压素(AVP)能够促进亲密的社会互作，并通过调制多巴胺(dopamine, DA)的活动，提高社会情感的奖赏价值，因此，在二者交互作用中具有枢纽性的作用。当前对配偶联系、母-子联系与滥用药物关系的研究较多，但关于父-子联系与滥用药物关系的研究鲜有报道。本研究以社会联系紧密、父本参与育幼的单配制棕色田鼠(Microtus mandarinus)为模型，应用行为和神经生理学方法探讨父-子联系对双方的奖赏机制及父-子联系与滥用可卡因交互作用的神经化学机制。阐明大脑奖赏环路中阿片肽受体、OT、AVP、DA及其受体以及HPA轴的应激激素在父-子联系和可卡因滥用相互作用中的调节机制。本课题首次以棕色田鼠为模型探讨父-子联系与滥用可卡因的相互联系，不仅有益于揭示父-子关系的奖赏机制，还将为成瘾戒断的治疗提供新思路。

父-子联系是一种复杂的社会互作，本研究以催产素(OT)、精氨酸加压素(AVP)和多巴胺（DA）及其受体为切入点，研究了父-子互作与可卡因奖赏的相互作用机制及早期亲本抚育对子代可卡因敏感性的影响。.（1）研究发现可卡因通过与社会互作奖赏竞争伤害社会性偏好。社会奖赏、可卡因奖赏及二者互作时大脑奖赏脑区的核团的神经元活动模式不同，OT和AVP参与形成两种类型的奖赏，但在调节两种奖赏竞争时表达有差异。此外，OT可促进同伴强化的奖赏价值，降低动物对可卡因的偏爱，且该效应因强化同伴的背景而不同。.（2）父本形成幼仔偏爱或可卡因偏爱时伏核（NAcc）的DA2型受体（DA2R）和AVP受体（AVP1R）蛋白降低。但形成幼仔偏爱时内侧杏仁核（MeA）内OT受体（OTR）蛋白升高，血清AVP、OT及雌二醇浓度升高、睾酮浓度下降；形成可卡因偏爱时AVP及睾酮浓度下降。注射可卡因使父本行为发生紊乱。同时中脑腹侧被盖区的DA表达增加，室旁核（PVN）的OT和AVP表达下降。说明NAcc和MeA内DA2R、AVP1R、OTR调节这两类奖赏效应的形成，但有功能上的差异，.（3）用父本或母本分别强化，断乳前小鼠幼仔能够形成双亲诱导的CPP，且母本和父本强化可引起幼仔的DA释放增加，AVP升高，并降低幼仔的应激反应。OT在母本和父本形成奖赏效应的作用不同，且神经元活动在部分奖赏脑区不同。.（4）早期双亲隔离下调了幼体脑源性神经营养因子(BDNF)，OT和糖皮质激素受体(GR)的水平，并通过调制应激系统影响神经元活动、情绪、社会行为及对可卡因的敏感性。早期父本剥夺降低了幼体的社会玩耍行为及PVN的OT和AVP的表达，增加了应激反应，并影响青春期幼体对可卡因的敏感性。.（5）幼体出生后接触可卡因影响青春期和成年期的社会行为和神经内分泌反应。而且这种影响具有发育阶段和性别差异。早期接触可卡因在青春期和成年期再次暴露于可卡因，雌性比雄性表现出更高的敏感性。早期暴漏可卡因导致的奖赏脑区神经元活动的异常及AVP和OT的差异性表达对社会行为的改变及可卡因诱导的行为敏感化具有重要作用。.本研究阐释了父-子联系的奖赏价值，OT、AVP和DA及其受体及应激系统在父-子联系和可卡因奖赏相互作用中的调节机制、早期亲-子互作对幼体发育及青春期和成年期可卡因敏感性的影响，为药物成瘾戒断和治疗的行为干预提供了思路和理

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