VEGF-C/VEGFR-3信号通路在大脑皮质发育障碍病理发生中的作用及机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81000486
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    张春青
  • 依托单位：
    中国人民解放军第三军医大学
  • 学科分类：
    H0901.神经系统发育与代谢异常
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

皮质发育障碍（MCD）是儿童药物难治性癫痫的重要病因，已证实异构神经元是MCD的病理核心成分，但其发生机制尚不清楚。血管内皮生长因子-C(VEGF-C)是公认的淋巴系统发生调节因子，由于脑内淋巴系统缺如，既往少有研究关注VEGF-C在神经系统疾病中的作用。我们前期发现VEGF-C及其受体VEGFR-3特征性地高表达于异构神经元，结合脑室下区（SVZ）神经祖细胞不断迁移至MCD脑区这一现象以及VEGF-C在神经系统发挥重要生物学功能的新发现，我们推测：①VEGF-C通路促进SVZ神经祖细胞增殖，并向MCD脑区迁移形成异构神经元；②异构神经元通过VEGF-C通路延缓细胞凋亡，增强生存能力。为此，本课题拟以异构神经元为切入点，利用临床MCD标本和动物模型，采用脑片培养、RNAi等技术，从细胞和分子水平探讨VEGF-C信号通路调控MCD病理发生的机制，为进一步深入揭示MCD的发病机制提供新的线索。

结项摘要

皮质发育障碍（MCD）是儿童药物难治性癫痫的重要病因，已证实异构神经元是MCD 的病理核心成分，但其发生机制尚不清楚。本课题组前期发现脑发育晚期（围产期）室管膜下区神经前体细胞(SVZ-NPCs) 向大脑皮质迁移时发生迁移障碍，大量异常细胞（异构神经元）异位分布，最终形成大脑皮质发育障碍，揭示了SVZ-NPCs是MCD异构神经元重要的来源。结合VEGF-C 及其受体VEGFR-3 特征性地高表达于SVZ-NPCs及异构神经元的预实验结果，以及VEGF-C在神经系统发挥重要生物学功能的新进展，在青年基金项目中，我们提出“VEGF-C 通过促进SVZ-NPCs增殖，抑制异构神经元凋亡参与MCD病理发生”的假说。. 按照课题研究计划，目前已证实：①人及大鼠MCD组织中VEGF-C及其受体VEGFR-2,VEGFR-3表达显著上调，且特征性地高表达于异构神经元及反应型星型胶质细胞；②VEGF-C通路通过激活Akt-1、ERK信号诱导室管膜下区神经前体/祖细胞（SVZ-NPCs）原位增殖、迁移形成异构神经元；并激活Akt-1/Bad通路抑制异构神经元凋亡；③骨形成蛋白4(BMP-4) 及其受体mRNA 及蛋白水平在MCD中较CTX 表达明显减低。具体地，BMP-4强表达于GNs、DNs和反应性星形胶质细胞，而在形态正常的神经元上表达减弱；④IL-2及其受体在MCD中的表达显著上调，且与MCD病理程度密切相关；⑤MCD活体脑片结果表明MCD大鼠异构神经元可产生动作电位，但动作电位形态各异，峰率适应性降低或消失，提示其电生理功能发育不完善；异构神经元中可记录到evoked-EPSC，但电流形态明显发生改变，通道电流成分混杂，电流面积明显增加；MCD异构神经元中NMDA/AMPA受体介导电流的比率显著上调，表明异构神经元中NMDA受体功能上调。⑥VEGF-C对NMDA受体产生协同作用，主要是由VEGFR-2受体介导的；⑦建立MCD脑片体外培养模型，发现VEGF-C促进细胞增殖。. 通过本项目基本阐明了VEGF-C在MCD病理发生中的作用，并初步探索了VEGF-C在MCD致痫性中的重要作用。目前本项目发表基金标注文章8篇，其中SCI论文7篇，2篇以杂志封面文章形式发表；培养研究生3名；依托本项目，课题组获得2013年度国家自然科学基金“青年-面上”连续资助。.

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Relief of carotid stenosis improves impaired cognition in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion
缓解颈动脉狭窄可改善慢性脑灌注不足大鼠模型的认知受损
  • DOI：
    10.55782/ane-2011-1843
  • 发表时间：
    2011-01-01
  • 期刊：
    ACTA NEUROBIOLOGIAE EXPERIMENTALIS
  • 影响因子：
    1.4
  • 作者：
    Duan, Wei;Zhang, Chun-Qing;Chen, Kang-Ning
  • 通讯作者：
    Chen, Kang-Ning
Expression and Cellular Distribution of the Interleukin 2 Signaling System in Cortical Lesions From Patients With Focal Cortical Dysplasia
局灶性皮质发育不良患者皮质病变中白介素 2 信号系统的表达和细胞分布
  • DOI：
    10.1097/nen.0000000000000042
  • 发表时间：
    2014-03-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF NEUROPATHOLOGY AND EXPERIMENTAL NEUROLOGY
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Guo, Wei;Zheng, Da-Hai;Yang, Hui
  • 通讯作者：
    Yang, Hui
Increased expression of matrix metalloproteinase 9 in cortical lesions from patients with focal cortical dysplasia type IIb and tuberous sclerosis complex
IIb 型局灶性皮质发育不良和结节性硬化症患者的皮质病变中基质金属蛋白酶 9 的表达增加
  • DOI：
    10.1016/j.brainres.2012.03.009
  • 发表时间：
    2012-05-09
  • 期刊：
    BRAIN RESEARCH
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Li, Song;Yu, Sixun;Yang, Hui
  • 通讯作者：
    Yang, Hui
骨形成蛋白Ⅱ型受体在局灶性大脑皮质发育不良中的表达及作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    中华创伤杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郭为;张春青;余思逊;树海峰;刘仕勇;安宁;杨辉
  • 通讯作者：
    杨辉
Expression of the Nogo-A System in Cortical Lesions of Pediatric Patients With Tuberous Sclerosis Complex and Focal Cortical Dysplasia Type IIb
Nogo-A系统在结节性硬化症和局灶性皮质发育不良IIb型儿科患者皮质病变中的表达
  • DOI：
    10.1097/nen.0b013e31825d6585
  • 发表时间：
    2012-07
  • 期刊：
    Journal of Neuropathology and Experimental Neurology
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Yu, Si-Xun;Li, Song;Shu, Hai-Feng;Zhang, Chun-Qing;Liu, Shi-Yong;Yang, Hui
  • 通讯作者：
    Yang, Hui

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  • 作者：
    柯燕燕;张春青;石先俊;安宁;侯智
  • 通讯作者：
    侯智

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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