VEGF-C/VEGFR-3信号通路在FCD少突胶质前体细胞成熟障碍中的作用机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81771217
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    54.0万
  • 负责人：
    张春青
  • 依托单位：
    中国人民解放军第三军医大学
  • 学科分类：
    H0901.神经系统发育与代谢异常
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Eighty-three percent patients with focal cortical dysplasia (FCD) suffer from generalized tonic-clonic seizure. This evidence indicates that the neural circuit is abnormal in FCD, and is involved in the dissemination of epileptic discharge. It is well known that myelinization is the central component in the neural circuit, which is closely related to the matured oligodendrocyte. A recent study found a well-marked hyperplasia of oligodendrocyte precursor cells (OPCs) in lesions of FCD. However, the number of matured oligodendroglia is significantly decreased, and a remarkable hypomyelination was detected in the same areas. These results indicate that there is a dysmaturation of OPCs in FCD. Our previous study showed the up-regulated expression of VEGF-C and its receptor VEGFR-3 in the FCD, and the myelination level of FCD was increased when VEGFR-E signaling was blocked. Moreover, VEGF-C signal pathway selectively modulates the development of OPCs. Therefore, we hypothesize that VEGF-C/VEGFR-3 signaling inhibits the maturation process of OPCs into oligodendroglia by down-regulating the activity of GABAA system and Olig1. Hence, we will deeply explore the mechanism, by which of VEGF-C/VEGFR-3 signal pathway inhibits the maturation process of OPCs into oligodendroglia in the animal models of FCD and brain tissues from FCD patients. The present study will help us deeply understand the mechanism of intractable epilepsy induced by FCD.
83%的局灶性皮质发育不良（FCD）所致癫痫表现为全面性发作，表明FCD内介导痫性放电播散的神经环路存在异常。已知成熟少突胶质细胞介导的神经纤维髓鞘化是正常神经环路的构成要素。新近发现FCD脑区少突胶质前体细胞（OPCs）异常增生，但成熟少突胶质细胞减少、神经纤维呈低髓鞘化，表明FCD脑区OPCs成熟障碍。我们前期研究发现FCD脑区VEGF-C及其受体VEGFR-3表达显著上调，阻断VEGFR-3后FCD脑区髓鞘化水平升高，结合VEGF-C信号通路高选择性地调控OPCs发育的事实，我们推测：FCD中VEGF-C/VEGFR-3信号抑制OPCs终末成熟及髓鞘化。为此，本课题拟利用FCD临床标本和动物模型，以GABAA受体及Olig1为切入点，深入探讨VEGF-C/VEGFR-3抑制OPCs向成熟少突胶质细胞分化的分子机制及其对神经网络髓鞘化的影响，深化我们对FCD所致癫痫“难治性”的理解。

结项摘要

83%的局灶性皮质发育不良（FCD）所致癫痫表现为全面性发作，表明FCD内介导痫性放电播散的神经环路存在异常。我们课题组在前期研究发现FCD脑区VEGF-C及其受体VEGFR-3表达显著上调，阻断VEGFR-3后FCD脑区髓鞘化水平升高，结合VEGF-C信号通路高选择性地调控OPCs发育的事实，我们在立项时提出：FCD中VEGF-C/VEGFR-3信号抑制OPCs终末成熟及髓鞘化。为此，本课题利用FCD临床标本和动物模型，采用免疫组化/荧光、细胞培养、膜片钳、EEG记录等技术，从整体和分子水平探讨VEGF-C/VEGFR-3抑制OPCs向成熟少突胶质细胞分化的分子机制及其对神经网络髓鞘化的影响。我们的研究结果显示：1. 少突胶质细胞标记物Olig2，少突胶质前体细胞标记物PDGFα在FCD不同亚型（FCD I, FCD IIa和FCD IIb）临床标本表达显著升高，而成熟少突胶质细胞标记物CC1则显著减少。2. 在FCD皮质发育不良小鼠模型皮层病灶，Olig2，PDGFα的表达也显著增加，而CC1的表达则显著减少。3. 外源性VEGF-C诱导后，可促进培养的少突胶质细胞分化成熟，具体表现为Olig2和PDGFα的表达量增加，而对CC1无明显影响。4. 少突胶质细胞介导的神经纤维网络对调节突触可塑性有重要作用，睡眠慢波振荡(Slow-wave oscillations, SWO，0.5 Hz)可通过突触传递显著显著影响皮层锥体神经元的兴奋性。5. 与VEGF-C/VEGFR-3信号通路相关的炎症分子LILRB2、SHP-2、NLRP3、FGF13在癫痫病灶神经元或胶质细胞异常表达，可能是潜在的抗癫痫靶点。6. 在本项目的支持下，我们解析了与神经免疫和神经发生密切相关的Rev-Erbα，以及电压门控性氯通道(ClC)在颞叶癫痫（TLE）患者和动物模型癫痫病灶中的异常表达模式和功能。. 通过本项目我们明确了FCD病灶中少突胶质前体细胞成熟障碍这一重要病理特征，并初步探讨了VEGF-C通过调节GABA受体功能或神经炎症等调节少突胶质前体细胞成熟过程的具体机制，进一步深化了我们对“VEGF-C/VEGFR-3信号通路促进FCD病理发生”的理解。目前本项目发表基金标注文章11篇，其中SCI论文10篇，中文核心论文1篇；依托本项目，培养博士研究生2名。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
NLRP3 inflammasome and endoplasmic reticulum stress in the epileptogenic zone in temporal lobe epilepsy: molecular insights into their interdependence.
颞叶癫痫致痫区的 NLRP3 炎性体和内质网应激：对其相互依赖性的分子见解。
  • DOI：
    10.1111/nan.12621
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Neuropathology and Applied Neurobiology
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Yue J;Wei Y J;Yang X L;Liu S Y;Yang H;Zhang C-Q
  • 通讯作者：
    Zhang C-Q
The role of voltage-gated chloride channels in the epileptogenesis of temporal lobe epilepsy.
电压门控氯离子通道在颞叶癫痫发生中的作用
  • DOI：
    10.1016/j.ebiom.2021.103537
  • 发表时间：
    2021-08
  • 期刊：
    EBioMedicine
  • 影响因子：
    11.1
  • 作者：
    Shen KF;Yang XL;Liu GL;Zhu G;Wang ZK;Shi XJ;Wang TT;Wu ZF;Lv SQ;Liu SY;Yang H;Zhang CQ
  • 通讯作者：
    Zhang CQ
Molecular basis for and chemogenetic modulation of comorbidities in GABRG2-deficient epilepsies
GABRG2 缺陷型癫痫合并症的分子基础和化学遗传学调节。
  • DOI：
    10.1111/epi.15160
  • 发表时间：
    2019-06-01
  • 期刊：
    EPILEPSIA
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Zhang, Chun-Qing;McMahon, Bryan;Kang, Jing-Qiong
  • 通讯作者：
    Kang, Jing-Qiong
Expression and cellular distribution of FGF13 in cortical tubers of the tuberous sclerosis complex
FGF13 在结节性硬化症皮质结节中的表达和细胞分布
  • DOI：
    10.1016/j.neulet.2021.135714
  • 发表时间：
    2021-02
  • 期刊：
    Neuroscience Letters
  • 影响因子：
    2.5
  • 作者：
    Wu Kefu;Yue Jiong;Shen Kaifeng;He Jiaojiang;Zhu Gang;Liu Shiyong;Yang Hui;Zhang Chun-Qing
  • 通讯作者：
    Zhang Chun-Qing
Activation of leukocyte immunoglobulin-like receptor B2 signaling pathway in cortical lesions of pediatric patients with focal cortical dysplasia type IIb and tuberous sclerosis complex
局灶性皮质发育不良 IIb 型和结节性硬化症儿科患者皮质病变中白细胞免疫球蛋白样受体 B2 信号通路的激活。
  • DOI：
    10.1016/j.braindev.2019.08.002
  • 发表时间：
    2019-11
  • 期刊：
    Brain & Development
  • 影响因子：
    1.7
  • 作者：
    Yue Jiong;Zhang Chunqing;Shi Xianjun;Wei Yujia;Liu Lihong;Liu Shiyong;Yang Hui
  • 通讯作者：
    Yang Hui

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--"}}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--" }}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--"}}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ patent.updateTime }}

其他文献

UWB的调制与多址技术
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    济南大学学报，Vol.18, p.319-321, 2004.12
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    邹卫霞;周正;张春青
  • 通讯作者：
    张春青
骨形成蛋白Ⅱ型受体在局灶性大脑皮质发育不良中的表达及作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    中华创伤杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郭为;张春青;余思逊;树海峰;刘仕勇;安宁;杨辉
  • 通讯作者：
    杨辉
TRPV1在FCDⅠ型和Ⅱa型难治性癫痫中的表达
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中国神经精神疾病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    树海峰;尹清;王法祥;臧振乐;赵邦云;张春青;刘仕勇;安宁;杨辉
  • 通讯作者：
    杨辉
“异养-硫自养”组合工艺去除高浓度高氯酸盐特性
  • DOI：
    10.13227/j.hjkx.201804115
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    环境科学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘颖男;陶华强;宋圆圆;张春青;逯彩彩;韩懿;李海波;郭建博
  • 通讯作者：
    郭建博
胸腺肽α 1 联合大剂量地塞米松治疗 慢性特发性血小板减少性紫癜的疗效及机制
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中华内科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈峰;初晓霞;王琳;郭成山;彭军;张春青;侯明;秦平;李丽珍;贺韦东
  • 通讯作者：
    贺韦东

其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--" }}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--"}}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--" }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}
empty
内容获取失败，请点击重试
重试联系客服
title开始分析
查看分析示例
此项目为已结题，我已根据课题信息分析并撰写以下内容，帮您拓宽课题思路：

AI项目思路

AI技术路线图

张春青的其他基金

屏状核调控皮层慢波振荡在颞叶癫痫意识损害中的作用机制研究
  • 批准号：
    82171463
  • 批准年份：
    2021
  • 资助金额：
    55 万元
  • 项目类别：
    面上项目
VEGF-C下调GABAa受体功能的分子机制及其对MCD病理发生的影响
  • 批准号：
    81370028
  • 批准年份：
    2013
  • 资助金额：
    70.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
VEGF-C/VEGFR-3信号通路在大脑皮质发育障碍病理发生中的作用及机制研究
  • 批准号：
    81000486
  • 批准年份：
    2010
  • 资助金额：
    20.0 万元
  • 项目类别：
    青年科学基金项目

相似国自然基金

{{ item.name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 批准年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}

相似海外基金

{{ item.name }}
{{ item.translate_name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 财政年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}
{{ showInfoDetail.title }}

作者：{{ showInfoDetail.author }}

知道了

AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
关闭
close
客服二维码