组蛋白去甲基化酶RBP2调节EMT促进胃癌侵袭转移的机制

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基本信息

  • 批准号：
    81272654
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    80.0万
  • 负责人：
    曾季平
  • 依托单位：
    山东大学
  • 学科分类：
    H1809.肿瘤复发与转移
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Invasion and metastasis is an important characteristic of the tumors, and the epithelial-mesenchymal transition (EMT) is the key link of it. We have found that histone demethylase RBP2 can directly regulate the cell cycle proteins which promotes the gastric carcinogenesis. It is an important scientific issue in the research of gastric cancer to identify whether RBP2 regulates the EMT as an epigenetic molecular, which has not been reported. Our group preliminarily confirmed that RBP2 was closely related to the expression of the EMT markers in gastric carcinoma. RBP2 could promote the invasion of gastric cancer cells and maintain the tumor stem cells. The activation of RBP2 could induce the transition of gastric cancer cells from epithelial to mesenchymal morphology.On this basis, our group will observe the function and the regulatory mechanism of RBP2 in EMT of gastric cancer on the levels of human tissues, animal models and cell lines. We will detect the biological functions of RBP2 that activates EMT and induces the invasion and metastasis of gastric cancer. The mechanism and the correlative signal transduction pathway that RBP2 adjusts the key protein molecules in EMT will also be investigated. This project is crucial for clarifying the biological mechanism that RBP2 regulates EMT and induces the invasion and metastasis of gastric cancer. It can also provide a theoretical basis for the monitoring and treatment of the invasion and metastasis in gastric cancer.
侵袭转移是肿瘤的重要生物学特征，上皮间质转化（EMT）在其中发挥关键作用。本课题组已发现组蛋白去甲基化酶RBP2可直接调控细胞周期蛋白参与胃癌发生，但RBP2作为表观遗传分子能否调节EMT促进胃癌侵袭转移是胃癌研究领域的重要科学问题，对此尚未有报道。本课题组初步研究结果显示胃癌组织中RBP2与EMT标志蛋白表达存在相关性，RBP2可促进胃癌细胞侵袭并维持肿瘤干细胞干性，激活RBP2可诱导胃癌细胞形态从上皮向间质转化。在此基础上，课题组将进行以下研究:（1）在人体临床组织水平明确RBP2与胃癌EMT的相关性，（2）利用RBP2敲除小鼠和人胃癌裸鼠原位移植瘤模型检测RBP2调节EMT的生物学功能，（3）从细胞分子水平探讨RBP2调节胃癌EMT促进侵袭转移的作用机制及调控方式，从而明确RBP2在胃癌EMT中的作用，为控制胃癌侵袭转移提供理论依据。

结项摘要

本课题重点研究组蛋白去甲基化酶RBP2在胃癌侵袭转移中的重要作用及相关调控机制，取得以下研究结果：一、在人体标本中，RBP2被证实与血管内皮生长因子VEGF及CD31, CD34和Ki67等分子的表达趋势一致，均在人体胃癌组织标本中高表达，呈正相关性。在人胃癌细胞系和RBP2敲除鼠中，RBP2可通过其对H3K4的三或二甲基化的去甲基化酶的作用，直接结合血管内皮生长因子VEGF启动子区，调节VEGF表达，促进肿瘤血管生成，从而参与胃癌的发生发展。回复实验也表明VEGF是RBP2参与肿瘤血管生成的关键作用分子。在裸鼠动物模型中，抑制RBP2表达可有效抑制VEGF及CD31, CD34和Ki67等分子的表达，抑制肿瘤生长。二、体内和体外实验证明RBP2作为TGF-β1-(p-Smad3)-RBP2-E-cadherin-Smad3信号回路的关键作用分子，参与胃癌侵袭转移，抑制RBP2表达可有效抑制胃癌的侵袭转移。RBP2可直接结合EMT中关键分子E-cadherin的启动子区并抑制其表达。与此同时，EMT的重要诱导因子TGF-β1可通过p-Smad3相关信号途径诱导RBP2表达。由于E-cadherin可负向调控p-Smad3相关信号途径，因此RBP2对E-cadherin启动子区的抑制作用可以正向增强TGF-β1通过p-Smad3诱导其表达的能力，形成正反馈回路，使胃癌的侵袭转移能力更为加强。三、幽门螺旋杆菌关键毒力因子CagA在胃癌发生发展中起重要作用。通过体内和体外实验证实，CagA可通过PI3K/AKT-Sp1途径，通过AKT磷酸化活化转录因子Sp1，使其直接结合RBP2启动子区，激活RBP2表达。RBP2表达上升可使细胞周期关键调控分子Cyclin D1表达上升，参与胃癌发生发展。相关研究成果发表于Molecular Cancer及Oncotarget等学术期刊。.申请人还对胃癌细胞EMT过程中其他分子的作用机制进行了探讨，如PDCD4等。RBP2还可调控α-平滑肌肌动蛋白、Vimentin及miR-21的启动子区。相关研究成果发表于Oncotarget及Plos one。.通过开展这一课题，已有两位课题组成员博士后出站。申请人已培养三名硕士研究生，并协助培养二名博士研究生，均已顺利毕业。课题申请人还与密歇根大学医学院胃肠内科在相关研究领域建立良好合作关系。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Helicobacter pylori promotes epithelial-mesenchymal transition in gastric cancer by downregulating programmed cell death protein 4 (PDCD4).
幽门螺杆菌通过下调程序性细胞死亡蛋白 4 (PDCD4) 促进胃癌上皮-间质转化
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0105306
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Yu H;Zeng J;Liang X;Wang W;Zhou Y;Sun Y;Liu S;Li W;Chen C;Jia J
  • 通讯作者：
    Jia J
Histone demethylase retinoblastoma binding protein 2 regulates the expression of-smooth muscle actin and vimentin in cirrhotic livers.
组蛋白去甲基酶视网膜母细胞瘤结合蛋白 2 调节肝硬化肝脏中平滑肌肌动蛋白和波形蛋白的表达。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Brazilian Journal of Medical and Biological Research
  • 影响因子：
    2.3
  • 作者：
    Zeng JP;Liu XJ;Liang XM;Zhou YB
  • 通讯作者：
    Zhou YB
Forkhead box M1 is overexpressed in Helicobacter pylori-induced gastric carcinogenesis and is negatively regulated by hsa-miR-370.
Forkhead box M1 在幽门螺杆菌诱导的胃癌发生中过度表达，并受到 hsa-miR-370 的负调控。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Molecular Cancer Research
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Sun Y;Li W;Chen C;Jia J
  • 通讯作者：
    Jia J
Critical role of histone demethylase RBP2 in human gastric cancer angiogenesis.
组蛋白去甲基化酶 RBP2 在人胃癌血管生成中的关键作用
  • DOI：
    10.1186/1476-4598-13-81
  • 发表时间：
    2014-04-09
  • 期刊：
    Molecular cancer
  • 影响因子：
    37.3
  • 作者：
    Li L;Wang L;Song P;Geng X;Liang X;Zhou M;Wang Y;Chen C;Jia J;Zeng J
  • 通讯作者：
    Zeng J
MiR-320a inhibits gastric carcinoma by targeting activity in the FoxM1-P27KIP1 axis.
MiR-320a 通过靶向 FoxM1-P27KIP1 轴的活性抑制胃癌
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.8676
  • 发表时间：
    2016-05-17
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang Y;Zeng J;Pan J;Geng X;Li L;Wu J;Song P;Wang Y;Liu J;Wang L
  • 通讯作者：
    Wang L

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其他文献

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    梁修明
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  • 作者：
    刘志方;贾继辉;于晗;徐霞;曾季平;张春艳
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  • 发表时间：
    2013
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    山东大学学报(医学版)
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  • 作者：
    张娜娜;王立祥;曾季平;魏欣冰;曹敏敏;刘慧青;孙霞;张岫美
  • 通讯作者：
    张岫美

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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