肠道微生态失衡在DEN诱导的肝癌发生中的作用及机制

肠道微生态是指肠道正常菌群与其宿主相互作用影响的统一体，肠道菌群及其产物对消化系统正常功能的维持有重要作用，机体也可通过多种机制影响肠道菌群。多种致病因素能够扰乱肠道微生态，肠道微生态失衡与多种肝脏疾病的发生发展有密切关系。微生态制剂可通过调节肠道菌群达到增强肠道屏障功能以及调节免疫等作用，进而缓解多种肝脏疾病。肠道微生态失衡与肝癌发生的关系尚不明确，微生态制剂在肝癌中的防治作用也有待实验阐明。本研究拟在DEN诱导大鼠肝癌的基础上采用real-time PCR、免疫组化和高效液相色谱分析等技术，首先明确肝癌发生过程中肠道微生态的变化及其在肝癌发生中的作用，进而研究肠道微生态影响DEN诱导肝癌的机制，最后探讨益生菌对肠道微生态的调节及其在肝癌防治中的作用。本项目不仅有助于认识肠道微生态在肝癌发生中的作用及机制，同时也能为微生态制剂在肝癌防治中的临床应用提供理论依据。

本项目系统性研究了肠道微生态在肝癌发生和发展中的作用。我们发现，在肝癌的发生发展过程中存在肠道微生态的失衡，主要表现为肠道菌群失调及肠道年末的破坏，这两者是肠源性内毒素血症产生的主要原因。诱导肠道菌群失调及破坏肠道黏膜均可促进肝癌的发生发展。进一步，应用益生菌制剂调节肠道菌群，发现可明显改善肠道稳态的失衡，抑制肠源性内毒素血症，抑制炎性因子的产生，从而抑制肝癌的发生发展。我们还对肠源性内毒素在急性肝炎及TLR4在肿瘤转移中的作用进行了研究。我们的研究发现，肠源性内毒素可通过作用于T细胞上的TLR4，促进了T细胞的活性匆匆而促进了急性肝损伤。应用肿瘤转移模型，我们发现肿瘤细胞释放的HMGB1可通过作用于血小板上的TLR4促进血小板的活化从而促进肿瘤转移。.我们的发现证实，TLR4受体及其外源性（LPS）或内源性配体（HMGB1)在肿瘤发生发展中的重要作用。肠道菌群及其产生的LPS影响着肝脏稳态和肠道稳态之间重要的平衡。肝脏稳态破坏（如急性肝损伤或肝癌）可引起肠道细菌的过度增长，以及肠道血运的改变导致肠道粘膜的通透性改变，这反过来又使血液中LPS的水平升高，LPS可作用于肝内多种免疫细胞，促进肝脏疾病的发生发展。肿瘤细胞可通过内源性TLR4配体HMGB1释放促进其自身的存活及转移。这些发现提示在TLR4可作为一个重要的肿瘤防治的靶点，如临床工作中可通过给予益生菌等调节肠道菌群，减轻肠道的损伤，从而减少肠道内毒素的移位可能会改善机体的慢性炎症状态，从而抑制或减缓肝癌或急性肝脏疾病的发生发展，应用HMGB1中和抗体抑制肿瘤转移。

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