肠道菌群在肿瘤肝转移中的作用及机制

Metastasis is the main cause of cancer-related death. The interaction between tumor cells and the cells of the target organ is key to tumor metastasis. Gut microbiota and/or their metobolites have been shown to promote tumor development in many tissues, and to modulate the efficacy of cancer therapy by regulating the inflammation and innate immune responses. There is a close association between gut microbiota and liver microenviroment. Dysbiosis was present in many chronic liver diseases and has been demonstrated to promote chronic liver disease progression by acting on the liver microenvironment, while modulation of the gut microbiota using probiotics can suppress the chronic liver disease progression. However, the effects and mechanisms of gut microbiota on liver metastasis are largely unknow. In this study, we will use 16s RNA sequencing to determine the changes of gut microbiota during liver metastasis, then use antibitics to sterilize the gut or DSS to disrupt the gut barrier or inducing dysbiosis to determine the effects of microbiota on liver metastasis. The michanisms will be studied by using immunohistochemistry, FACS, immune cell depletion and gene-knockout mice. Finally, the probiotics or some specific species of gut microbiota will be used to test whether modulation of gut microbiota is a potential target for liver metastasis therapy. This study will not only shed light on how liver microenvironment affect liver metastasis, but also supply a new potential target for liver metastasis.

肿瘤转移是肿瘤引起死亡的主要原因。肿瘤细胞与靶器官微环境的相互作用对肿瘤转移起决定性作用。肠道菌群及其产物可通过影响炎症反应和免疫反应等机制促进多种肿瘤的发展，并可调节抗肿瘤疗法的疗效。肠道菌群与肝脏微环境关系密切。肠道菌群失调存在于多种肝脏疾病，并促进其进展。而多种微生态制剂可通过调节肠道菌群而促进多种肝脏疾病的缓解。肠道菌群与肿瘤肝转移的关系尚未见报道，调节肠道菌群作为防治肿瘤肝转移的靶点的意义还不明确。本项目拟首先研究肿瘤肝转移过程中肠道菌群的变化，其次再利用清除肠道菌群、破坏肠道黏膜及诱导肠道菌群失调的方法确定肠道菌群对肿瘤肝转移的影响。通过免疫组化、流式细胞术、细胞清除及应用多种转基因小鼠等方法明确肠道菌群影响肿瘤肝转移的机制。最后应用益生菌制剂或单一菌种探讨其对肿瘤肝转移的防治作用。本研究不仅有利于阐明肝脏微环境影响肿瘤肝转移的新机制，也为肿瘤肝转移的防治提供新的潜在靶点。

肿瘤转移是肿瘤引起死亡的主要原因。肿瘤细胞与靶器官微环境的相互作用对肿瘤转移起决定性作用。肝脏是肿瘤转移的常见部位，肿瘤肝转移具有发病率高、治疗手段有限及预后差等特点，严重影响人民健康。肠道菌群及其产物可通过影响炎症反应和免疫反应等机制促进多种肿瘤的发展，并可调节抗肿瘤疗法的疗效。肠道菌群与肝脏微环境关系密切。肠道菌群失调存在于多种肝脏疾病，并促进其进展。在本项目中，我们发现应用抗生素清除肠道菌群明显促进了肿瘤肝转移，但对肿瘤皮下生长无明显影响。进一步对肿瘤肝转移过程的分析显示，清除肠道菌群明显促进了肿瘤细胞在肝脏内的早期定植，对肿瘤在肝脏的原位生长无明显影响。通过应该多种转基因小鼠我们发现肠道菌群可导致机体TLR7-MyD88通路活化，从而抑制肿瘤肝转移。通过免疫细胞清除或者基因敲除小鼠证实NK细胞是肠道菌群抑制肿瘤肝转移的关键细胞。进一步，我们发现了肿瘤肝转移的性别差异，并利用活体成像、免疫荧光显微镜技术、小鼠去势及雄激素回补等方法证实雄激素/雄激素受体信号通路影响了肿瘤细胞在肝脏内的早期定植。之后通过免疫细胞清除、基因敲除小鼠及流式细胞术等方法明确了雄激素/雄激素受体通过促进中性粒细胞在肝脏内的聚集从而促进肿瘤肝转移。最后通过单细胞转录组测序、ChIP等实验证实雄激素/雄激素受体可与骨髓内中性粒细胞前体细胞内的相关基因如Ube2c、Top2a、Cebpe等基因转录调控区的ARE结合，促进其转录，从而促进了前体细胞的增殖及分化，最终导致了肝内中性粒细胞的集聚，并促进肿瘤转移。本研究发现了正常肠道菌群对肝脏内免疫监视细胞功能的重要作用，并发现应用相关的配体如R848等可活化肝脏的免疫监视功能，从而抑制肿瘤转移。本研究还发现阻断雄激素/雄激素受体信号通路可明显抑制肿瘤肝转移。因此，本研究具有较重要的科学意义和临床应用价值。

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