肝癌中microRNA-101表达调控的机制及其临床意义

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基本信息

  • 批准号：
    81172343
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    58.0万
  • 负责人：
    杨金娥
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H1825.肿瘤学研究临床转化
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

miR-101是我们在HCC中发现的具有促凋亡、抑肿瘤功能的miRNA。它在多种肿瘤中表达普遍下调，但其下调机制及调控网络尚不清楚。已有证据显示，miR-101的表达调控可能涉及基因组水平、转录水平及表观遗传学水平多个层面。前期研究中，我们发现NF-κB可调控miR-101的表达。本项目中我们拟采用细胞模型并结合临床标本，从遗传学和表观遗传学水平系统阐明miR-101的表达调控机制：确定miR-101的启动子，并鉴定直接调控其表达的转录因子；检测启动子甲基化状态，鉴定参与甲基化的关键分子；检测正常肝组织、肝癌及对应癌旁组织中miR-101发生LOH的频率；最后在临床标本中检测以上关键分子和miR-101表达水平的相关性及其临床意义，筛选可能作为肝癌治疗靶点及早期诊断、预后判断的分子标记物。所得结果将有助于阐明肝癌中miR-101表达调控的机制, 并可为临床抗肿瘤治疗提供理论基础。

结项摘要

MicroRNA-101(miR-101)在多种肿瘤中表达下调, 但其下调机制及调控网络仍有待阐明。本项目研究了miR-101的表达调控网络及其在肝癌发生发展中的作用。我们揭示：由c-Jun和c-Fos组成的AP-1复合物可转录激活miR-101的表达，而miR-101则通过抑制AP-1通路c-Fos及ERK2的蛋白表达, 阻断ERK2/AP-1信号通路的传导, 从而形成AP-1/miR-101负反馈回路。细胞模型研究发现通过抑制内源miR-101的表达破坏AP-1/miR-101负反馈回路，可促进肝癌细胞分泌基质金属蛋白酶MMP9，进而增强肝癌细胞的迁移、侵袭。与此一致的是，临床HCC标本中往往检测到AP-1表达异常增高, 而miR-101表达显著下调，提示AP-1/miR-101负反馈回路的失调可能与肝癌的发生发展密切相关。此外，我们还揭示了miR-101在肝癌血管拟态（Vasculogenic Mimicry, VM）中的新功能, 发现miR-101可抑制TGF-β1和SDF1信号通路的多个分子的表达, 同时抑制肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）与肿瘤细胞之间的交流及肝癌VM形成，进而抑制肿瘤生长。.. 本项目的研究结果提示：miR-101与蛋白分子组成的信号网络对维持肝脏稳态、阻止肝癌发生发展具有重要作用。miR-101可同时靶向CAFs与肿瘤细胞，是一种高效的抗肿瘤小分子RNA。本研究不仅深化了人们对miR-101的转录调控网络及生物学功能的认识，并且为肝癌的防治提供了新靶点。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
A novel AP-1/miR-101 regulatory feedback loop and its implication in the migration and invasion of hepatoma cells.
一种新的AP-1/miR-101调节反馈环路及其在肝癌细胞迁移和侵袭中的意义
  • DOI：
    10.1093/nar/gku872
  • 发表时间：
    2014-10-29
  • 期刊：
    Nucleic acids research
  • 影响因子：
    14.9
  • 作者：
    Liu JJ;Lin XJ;Yang XJ;Zhou L;He S;Zhuang SM;Yang J
  • 通讯作者：
    Yang J

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  • 发表时间：
    2012
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    邓乾春;许继取;郑明明;黄凤洪;黄庆德;杨金娥
  • 通讯作者：
    杨金娥
酶法和化学法制备α-亚麻酸甾醇酯的降脂活性研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    中国食品学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    邓乾春;许继取;郑明明;黄凤洪;黄庆德;杨金娥
  • 通讯作者：
    杨金娥

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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