LncRNA RP11-463O9.5对FOXC2的调控及其在胆固醇平衡和动脉粥样硬化发展中的作用

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基本信息

  • 批准号：
    81572051
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    胡炎伟
  • 依托单位：
    南方医科大学
  • 学科分类：
    H2601.生物化学检验
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Accumulated evidences show that lncRNAs play an essential role in cardiovascular diseases. However, the effect of lncRNAs on atherosclerosis has not been fully explored. To investigate possible changes in lncRNA expression during atherosclerosis formation, we performed microarray analysis of normal arterial intima and advanced atherosclerotic plaque. The microarray analysis revealed that expression of both lncRNA RP11-463O9.5 and FOXC2 were significantly down-regulated in advanced atherosclerotic plaque when compared with control. Furthermore, bioinformatic analysis showed that the RP11-463O9.5 and FOXC2 were located in the same chromosome. Moreover, FOXC2 expression was enhanced by overexpression of RP11-463O9.5 in macrophages. In addition, cholesterol efflux was enhanced by both RP11-463O9.5 overexpression and FOXC2 overexpression in macrophages. Thus, we hypothesized that atherosclerosis development could be affected by RP11-463O9.5-FOXC2 through regulating cholesterol homeostasis. In this project, we aim to explore the effect and mechanism of RP11-463O9.5-FOXC2 pathway on cholesterol balance and atherosclerosis development by overexpression of RP11-463O9.5 and/or FOXC2. Therefore, our study may provide new scientific evidence to establish RP11-463O9.5-FOXC2 as a new target for regulation of cholesterol homeostasis and prevention of atherosclerosis.
研究表明lncRNA与心血管疾病的发生发展相关，但其对AS影响的研究才刚起步。为了研究lncRNA在AS发生发展中的作用，我们通过基因芯片发现人动脉内膜斑块中lncRNA RP11-463O9.5和FOXC2的表达较人正常动脉内膜中的表达降低。生物信息学分析显示RP11-463O9.5与FOXC2位于同一染色体。预实验结果表明RP11-463O9.5能上调FOXC2的表达，且RP11-463O9.5和FOXC2都能促进细胞内胆固醇流出。因此我们提出RP11-463O9.5可能通过调节FOXC2表达从而调节胆固醇平衡进而影响AS形成。本项目拟通过增强RP11-463O9.5和/或FOXC2的表达，观察RP11-463O9.5-FOXC2对胆固醇平衡和AS形成的影响并探讨相关机制，为确定RP11-463O9.5-FOXC2作为调控胆固醇平衡和防治AS新靶点提供科学依据。

结项摘要

本研究中我们采用FISH和实时定量PCR发现人动脉内膜斑块中lncRNA RP11-463O9.5较人正常动脉内膜中的表达明显增加，进一步体外实验发现，采用氧化低密度脂蛋白处理SMC能浓度依赖性和时间依赖性上调lncRNA RP11-463O9.5表达，过表达lncRNA RP11-463O9.5能明显促进SMC胆固醇蓄积。进一步实验发现SMC过表达lncRNA RP11-463O9.5能明显抑制小凹蛋白（Caveolin-1）的表达，进一步回复实验证明lncRNA RP11-463O9.5通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferators-activated receptors γ，PPARγ）的表达调控Caveolin-1的表达。因此，我们提出lncRNA RP11-463O9.5可以介导氧化低密度脂蛋白影响PPARγ和下游caveolin-1的表达进而影响细胞内胆固醇蓄积。另外，我们发现动脉粥样硬化斑块组织中人叉头框蛋白C2（ Human Forkhead box protein C2，Foxc2）较正常动脉组织表降低，采用脂多糖处理HUVEC后，Foxc2表达明显降低而细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）的表达明显升高。另外，通过构建Foxc2质粒过表达载体处理HUVEC后，ICAM-1的表达降低，单核细胞粘附内皮细胞数目减少；相反地，通过构建Foxc2小干扰处理HUVEC后，ICAM-1的表达升高，单核细胞粘附内皮细胞数目增加；进一步采用回复实验证明脂多糖能通过影响Foxc2表达进而调控ICAM-1和细胞粘附。因此，本项目我们证明lncRNA RP11-463O9.5和Foxc2能分别通过影响细胞内胆固醇代谢和细胞粘附影响动脉粥样硬化，为lncRNA RP11-463O9.5和Foxc2作为防治动脉粥样硬化的新靶点提供理论依据。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Emerging roles and mechanisms of FOXC2 in cancer
FOXC2 在癌症中的新作用和机制
  • DOI：
    10.1016/j.cca.2018.01.019
  • 发表时间：
    2018-04-01
  • 期刊：
    CLINICA CHIMICA ACTA
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Wang, Teng;Zheng, Lei;Hu, Yan-Wei
  • 通讯作者：
    Hu, Yan-Wei
Pyroptosis and its relationship to atherosclerosis
焦亡及其与动脉粥样硬化的关系
  • DOI：
    10.1016/j.cca.2017.11.005
  • 发表时间：
    2018-01-01
  • 期刊：
    CLINICA CHIMICA ACTA
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Xu, Yuan-Jun;Zheng, Lei;Wang, Qian
  • 通讯作者：
    Wang, Qian
Microarray profiling analysis and validation of novel long noncoding RNAs and mRNAs as potential biomarkers and their functions in atherosclerosis
新型长非编码 RNA 和 mRNA 作为潜在生物标志物的微阵列分析和验证及其在动脉粥样硬化中的功能
  • DOI：
    10.1152/physiolgenomics.00077.2019
  • 发表时间：
    2019-12-01
  • 期刊：
    PHYSIOLOGICAL GENOMICS
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Bai, Huan-Lan;Lu, Zhi-Feng;Hu, Yan-Wei
  • 通讯作者：
    Hu, Yan-Wei
Forkhead Box C2 Attenuates Lipopolysaccharide-Induced Cell Adhesion via Suppression of Intercellular Adhesion Molecule-1 Expression in Human Umbilical Vein Endothelial Cells
Forkhead Box C2 通过抑制人脐静脉内皮细胞中细胞间粘附分子 1 的表达来减弱脂多糖诱导的细胞粘附
  • DOI：
    10.1089/dna.2019.4663
  • 发表时间：
    2019-04-17
  • 期刊：
    DNA AND CELL BIOLOGY
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Xu, Yuan-Jun;Li, Pan;Wang, Qian
  • 通讯作者：
    Wang, Qian
The role of the LncRNA-FA2H-2-MLKL pathway in atherosclerosis by regulation of autophagy flux and inflammation through mTOR-dependent signaling
LncRNA-FA2H-2-MLKL通路在动脉粥样硬化中的作用
  • DOI：
    10.1038/s41418-018-0235-z
  • 发表时间：
    2019-09-01
  • 期刊：
    CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Guo, Feng-Xia;Wu, Qian;Wang, Qian
  • 通讯作者：
    Wang, Qian

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    胡炎伟
脂多糖和甲苯磺酰苯丙氨酰氯甲酮
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
    中国动脉硬化杂志，2007, 15 (7): 562
  • 影响因子：
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  • 作者：
    曹冬黎;郝新瑞;胡炎伟;李晓旭
  • 通讯作者：
    李晓旭

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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