孤核受体Nur77调控线粒体稳态介导的单核/巨噬细胞亚型在主动脉瘤中的作用

Aortic aneurysm is becoming a common cardiovascular disease in aging society, which is a life-threatening disease associated with high morbidity, and high mortality in the event of aortic rupture. Although remarkable progress has been achieved in both open and endovascular surgery, curative pharmacological treatments for this condition are still lacking. Monocytes/macrophages infiltration plays a crucial role in aneurysm formation. Recent evidence and our previous studies indicate that orphan nuclear receptor Nur77 might be a regulatory hub for modulating monocytes/macrophages subsets and inflammatory responses, however, little is known about the inherent molecular mechanisms and its relationship with aortic aneurysms. The latest evidence suggest that mitochondrial homeostasis modulate immunocyte subsets and the NLRP3 inflammasome. We hypothesized that Nur77 might migrate from nucles to mitochondria by endogenous activation, leading to mitophagy of damaged mitochondria, suppress of NLRP3 inflammasome and reduce aneurysm progression. While the repolarization of M1(inflammatory macrophage) toward M2(anti-inflammatory macrophage) is involved in this progress. We would use cell cultures, mouse models, and human specimens and perform a series of experiments both in vitro and in vivo to validate this hypothesis. Doing that, we aim to figure out the dynamic expression and subcellular localization of Nur77 in aneurysm formation and progression, and shed light on the role and potential mechanisms, favoring the ultimate exploration of Nur77 as a novel and critical target in the prevention and treatment of aortic aneurysms.

主动脉瘤是严重危害健康的增龄性、致死性心血管疾病，单核/巨噬细胞浸润是主动脉瘤发生发展的关键病理机制之一。我们前期工作发现孤核受体Nur77是单核/巨噬细胞亚型及炎症反应的关键内源性保护性核受体，并负性调控血管的重构，但其作用机制仍不明确。线粒体稳态在免疫细胞亚型及NLRP3炎症体信号轴中起着重要作用。我们推测病理刺激可激活内源性Nur77，致其出核转位并靶向作用于线粒体，参与受损线粒体自噬保护，使促炎型单核/巨噬细胞复极至抗炎型亚型，抑制炎症体激活及主动脉瘤病理重构进程。本项目拟从临床样本、动物试验、离体细胞多个层次，运用细胞和分子生物学技术，结合药理学、基因学等调控手段，深入探讨Nur77抑制主动脉瘤重构的作用及机制。重点研究Nur77调控线粒体稳态介导细胞亚型转换，抑制炎症级联反应的关键作用。本项目将为主动脉瘤进程的分子机制提供新的理论依据，为防治主动脉瘤新药研发提供新的干预靶点。

腹主动脉瘤严重威胁生命健康，其特征是主动脉壁慢性炎症，导致主动脉壁结构破坏，局部扩张成搏动性肿块为特征的病变，死亡率极高，但目前缺乏有效的治疗药物。孤核受体Nur77是核受体亚家族中的一员，在血管疾病相关的病理生理过程中发挥重要调控作用。但是，Nur77对腹主动脉瘤的影响尚不清楚。在本研究中，我们探讨了Nur77在腹主动脉瘤形成及进展中的作用及其潜在分子机制。我们发现，在腹主动脉瘤中Nur77的表达明显下调。敲除Nur77显著增加了腹主动脉瘤成瘤率以及瘤体直径，并且加重了胶原蛋白沉积以及弹性纤维的断裂。进一步研究发现，Nur77激动剂celastrol可以抑制腹主动脉瘤的发生。机制研究表明，在腹主动脉瘤成瘤过程中，巨噬细胞和平滑肌细胞的表型转化均受Nur77调控。我们发现，Nur77缺失加剧了主动脉瘤体部位巨噬细胞的浸润，并增加了促炎细胞因子的分泌和基质金属蛋白酶MMP-9的表达。通过RNA-Seq发现Nur77通过抑制LOX-1的表达减轻炎症反应，改善了腹主动脉瘤。我们发现，Nur77缺失加重了血管紧张素（AngII）诱导的血管平滑肌细胞的氧化应激，而Nur77过表达或Celastrol处理则抑制其作用。同时，与野生型原代平滑肌细胞相比，Nur77缺失的原代平滑肌细胞在AngII诱导下表现出更为严重的的线粒体稳态失衡。有趣的是，在AngII刺激下，Nur77缺失上调了平滑肌细胞中的线粒体分裂相关基因（FIS1和DRP1）而不改变线粒体融合相关蛋白（OPA1和MFN2）的表达，表明Nur77可促进线粒体裂变但不改变线粒体融合。在机制上，我们发现Nur77可以直接结合到FIS1和DRP1的启动子区域并抑制其转录活性。此外，我们还观察到Nur77可在AngII的作用下通过非转录调控的方式增加线粒体自噬流，从而进一步促进线粒体稳态。在AngII诱导的小鼠腹主动脉瘤模型中，我们也验证了Nur77在调控主动脉线粒体分裂和线粒体自噬流中的保护作用，且这种作用与小鼠腹主动脉瘤的发生发展相关。综上所述，Nur77调控腹主动脉瘤的发生发展，更重要的是，我们发现Nur77的激动剂Celastrol可以改善腹主动脉瘤的形成，这为血管疾病的靶向治疗提供了新的临床思路，将有助于开发新的药物靶点。

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