内质网应激启动线粒体PTP开放在休克后血管低反应性发生中的作用及机制

Vascular hyporeactivity exists in many critical conditions such as severe trauma and shock, which severely restricts the treatment of these diseases. It is of significance to elucidate the mechanism for probing the effective therapeutic measures. The present mechanisms are mainly limited to the contractile system of vascular smooth muscle cell, it did not pay attention to the role of organelle and sub-organelle. Endoplasmic reticulum stress(ERS) is the protective response that presents in real nucleus cells. Its over activation will cause cell damage. Previous studies showed that ERS mainly participated in the regulation of cell apoptosis, it is not clear if ERS participated in the occurrence of vascular hyporeactivity following shock.The previous study in our Lab found that ERS in VSMC participated in the incidence of vascular hyporesponsiveness following septic shock. The close agent of mitochondrial permeability transition pore (cyclosporine A,CsA) reduced this vascular hyporesponsiveness. Therefore, we hypothesize that ERS may take part in the occurrence of shock-induced vascular hyporeactivity via initiation of MPTP opening. To test this hypothesis, we will use septic shock rats and vascular smooth muscle cells to investigate the role of ERS initiation of MPTP opening in shock-induced vascular hyporeactivity and investigate the mechanism that ERS induces MPTP opening and MPTP regulates the vascular reactivity following shock. The main objective tends to raise the new mechanism to explain the occurrence of vascular hyporeactivity, and provide the new therapeutic targets and modulation strategy for clinical critical conditions such as severe trauma and shock.

休克等临床重症存在血管低反应性，它严重制约休克等重症的治疗，现有机制仅局限在血管平滑肌细胞（VSMC）本身收缩系统上，没有注意细胞器和亚细胞器的作用，不能完全解释其机制。内质网应激（ERS）是真核细胞中普遍存在的一种保护性反应，过度应激会导致组织细胞损害，以前认为它主要诱导细胞凋亡，是否参与休克血管舒缩功能调控不清楚。本实验室前期研究发现脓毒性休克VSMC ERS参与了休克后血管低反应的发生，线粒体通透性转换孔（MPTP）关闭剂可减轻这种血管低反应性，推测休克后的ERS可能通过启动VSMC MPTP开放参与休克后血管低反应性的发生。椐此，本研究拟以脓毒性休克大鼠和VSMC为研究对象，研究内质网应激启动MPTP开放在休克血管低反应性中的作用，探讨内质网应激启动MPTP开放及MPTP开放调节血管反应性的分子机制，提出休克血管低反应性发生的新机制，为休克等重症的治疗提供新的靶点和调控策略。

背景：严重创伤、休克等临床重症存在血管低反应性，这种血管低反应性严重制约着休克等临床重症的治疗，研究阐明其发生机制对寻找有效的防治措施具有重要意义，但现有机制仅局限在血管平滑肌细胞（VSMC）本身收缩系统上，没有注意细胞器和亚细胞器的作用，不能完全解释休克后血管低反应的发生，急需新的机制来解释。.主要研究内容：1、内质网应激启动 MPTP通路在休克血管低反应性发生中的作用。2、休克后内质网应激启动线粒体通透性转化孔（MPTP）开放的分子机制。3、MPTP开放调节血管反应性的机制。.关键数据和重要结果：1、发现脓毒性休克后VSMC存在明显的内质网应激（ERS），干预ERS可改善血管反应性和器官功能，提示ERS在休克血管低反应性发生中起重要作用。2、发现大鼠CLP后内质网应激相关蛋白Chop和MPTP三个相关蛋白均表达升高且呈现明显正相关；LPS可诱导MPTP开放，内质网抑制剂PBA和Chop RNAi可明显拮抗LPS的作用；MPTP开放剂Betulinc acid(Betu)可增加VSMC MPTP开放和降低CLP大鼠血管反应，提示ERS启动MPTP开放在调节休克血管反应性中具有重要作用。3、发现LPS可诱导MPTP相关蛋白VADC、Cyp-D和ANT表达，而内质网抑制剂PBA和Chop RNAi克降低MPTP相关蛋白Cyp-D和ANT表达。提示ERS主要通过上调MPTP的CYP-D和ANT蛋白，引起MPTP开放，其中ERS蛋白SHOP起主要作用。4、发现休克后SMA Caspase-3活性升高和Rho激酶活性下降。Caspase-3抑制剂Z-DEVD-FMK可拮抗MPTP开放剂苍术苷（ATR）的作用，升高血管反应性，而Rho激酶抑制剂 Y-27632可进一步降低血管反应性；MPTP开放剂ATR处理后，休克大鼠SMA Caspase-3活性增加，MPTP关闭剂CsA处理后，Caspase-3活性降低。Caspase-3抑制剂Z-DEVD-FMK处理后，VSMC Rho激酶活性增高。提示MPTP开放后可能主要通过释放或激活Caspase-3，然后抑制VSMC Rho激酶活性，调节血管反应性。.关键数据科学意义：从新的角度进一步阐明了休克血管低反应性的发生和调节机制，发现了PBA可通过抑制内质网应激，抑制MPTP开放，改变Caspase-3和Rho激酶活性发挥抗休克作用。

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