基于水淬灭近红外荧光探针的口服脂质纳米给药系统体内命运与作用机制研究

Despite of the increasing trend of the development of nano drug delivery systems, studies on the underlying mechanisms are relatively lagged, especially for oral nano drug delivery systems, which is more challengeable due to the complexity of the gastrointestinal physiology. Up to now, researches on related mechanisms depend highly on the detection of the model drugs or the signals of fluorescent/radioactive probes. However, these signals always fail to accurately reflect the real-time alterations of the structure of nanocarriers per se; probe signals are frequently mistaken as the performance of nanocarriers. Herein, in this project we aim to develop a new kind of water-quenching fluorescent probes to accurately and sensitively detect the structural alterations of oral lipid-based nano drug delivery systems. This kind of fluorescent probes remains in an activated state and emits fluorescence after incorporation into the lipid matrix of nanocarriers, whereas they aggregate and quench instantly upon contact with water. This study will focus on investigations on the water-quenching properties of the probes, the feasibility and limitations when applying the probes as exemplified by lipid nanoparticles and nanoemulsions, and exploring the in vivo fate and underlying mechanisms of action. This kind of probes can be used for other lipid-based nanocarriers as well, and this study can be extended to mechanistic studies of lipid nanocarriers via administrative routes other than oral. The strategies and methods developed in this project have important revelatory influence on the study of in vivo fate of nano drug delivery systems.

纳米给药系统正呈现迅速发展的势头，但是有关其作用机制的研究相对滞后；由于胃肠道生理的复杂性，口服纳米给药系统的作用机制研究更富有挑战性。目前，相关机制的研究主要依赖模型药物或荧光/放射探针的检测信号。然而，这些检测信号往往并不能够准确地反映纳米载体自身的变化过程，探针信号常被误读为纳米载体的行为。为此本项目针对口服脂质纳米给药系统，拟设计一种新型水淬灭荧光探针，以准确灵敏地监测脂质纳米载体的结构完整性。该类探针包埋在脂质纳米载体骨架中呈荧光激发状态，但遇水即迅速发生团聚，导致荧光淬灭。主要研究探针的水淬灭特性，以脂质纳米粒和纳米乳为例，研究该类探针的适用性与局限性，探索脂质纳米载体的体内命运与作用机制。该类探针同样适用于其他纳米脂质载体，并可拓展应用于其他非口服给药途径。本项目建立的新策略与新方法对纳米给药系统的体内过程研究具有重要启示作用。

纳米给药系统正呈现迅速发展的势头，但是有关其作用机制的研究相对滞后；由于胃肠道 生理的复杂性，口服纳米给药系统的作用机制研究更富有挑战性。目前，相关机制的研究主要依赖模型药物或荧光/放射探针的检测信号。然而，这些检测信号往往并不能够准确地反映纳米载体自身的变化过程，探针信号常被误读为纳米载体的行为。本项目针对该关键科学问题，以口服脂质纳米给药载体为研究对象，充分利用荧光探针的聚集淬灭效应，在体内实现了对脂质纳米载体的结构完整性的准确灵敏监测。该类探针包埋在脂质纳米载体骨架中呈荧光激发状态，但遇水即迅速发生团聚，导致荧光淬灭。首先合成了一系列基于BODIPY和氮杂-BODIPY母核结构的近红外I区荧光染料，对其水淬灭特性进行了研究。以脂质纳米粒和纳米乳为模型粒子，将ACQ探针采取物理包埋方式进行荧光标记，成功建立了基于ACQ效应的纳米粒体内整体识别平台技术。研究内容包括脂质纳米载体的体内外脂解过程、在体胃肠道转运过程、整体吸收后的体内分布、小肠生物粘附及穿透、Caco-2细胞摄取及跨细胞单层的转运行为等。该技术目前已拓展应用于多种纳米载体（聚合物纳米粒、聚合物胶束、纳米结晶等）经多种给药途径（口服、静注、透皮、经鼻、眼部等）的体内命运研究。获得了相关纳米粒体内转运行为的重要证据，比如固体脂质纳米粒在胃肠道内降解呈一级过程，2小时基本降解完毕；部分纳米粒可经口服以整体形式吸收入血，并被分布到肝脾等脏器。本项目最主要的科学贡献在于建立了一种基于ACQ效应的纳米粒体内准确监测共性技术，目前已赠送工具探针给国内外几十家单位，正在形成影响力。该技术的应用以及本项目中提出的示踪纳米粒的学术思路对于揭示纳米粒的体内命运，从而阐释其作用机制具有极为重要的意义。有可能对纳米药物载体的转化产生重要的推动作用。

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