人生长停滞特异性蛋白6基因遗传变异与中国汉族人群静脉血栓栓塞症相关性及其分子机制的研究

Venous thromboembolism (VTE), including deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE), the two different manifestations of the same disease process, is a common disease with great harm. Up till now, the pathogenesis of VTE has not yet been entirely clarified. Based on the studies of family and compatriots, the genetic variation accounted for 60% of the risk for deep vein thrombosis, which suggested a close relationship between VTE and genetic factors. However, the genetic background of Chinese Han population of VTE is not yet clear. Our previous study of the whole exome sequencing found some unique new genes and mutations in Chinese Han population with VTE. In this project, we will integrate the genetic statistics, bioinformatics, and the technologies of gene cloning, site-directed mutagenesis, EMSA, CHIP and dual reporter gene to illustrate the genetic background of VTE in Chinese Han population, and to explore the molecular mechanisms of functional genes and mutations in the progress of thrombosis. This work will provide important theoretical and experimental basis for high-risk VTE individual screening, prevention, and the new therapeutic strategies of thrombosis.

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)包括深静脉血栓形成和肺栓塞是危害极大的常见病。这两种情况是同一疾病过程的不同表现形式。VTE的发病机制尚未完全明确。基于家系和同胞对的研究表明遗传变异在深静脉血栓形成的危险因素中约占60%，提示VTE与遗传因素关系密切。然而，目前中国汉族人群VTE的遗传背景尚未清楚。我们前期全外显子组测序的研究发现了多个中国汉族人群VTE特有的新的基因以及多个新的突变位点。本项目将在前期工作基础上综合运用遗传统计学，生物信息学，基因克隆，定点突变，EMSA, CHIP以及双报告基因等分析方法和实验技术，系统阐明中国汉族人群中VTE的遗传学背景及功能性新基因及突变位点致血栓形成的分子生物学机制。本研究将为中国汉族人群VTE的高危个体的筛查、预防及研究新的治疗策略提供全新的理论依据。

项目背景：静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)包括深静脉血栓形成和肺栓塞是危害极大的常见病。这两种情况是同一疾病过程的不同表现形式。VTE的发病机制尚未完全明确。基于家系和同胞对的研究表明遗传变异在深静脉血栓形成的危险因素中约占60%，提示VTE与遗传因素关系密切。然而，目前中国汉族人群VTE的遗传背景尚未清楚。研究内容：本项目将以前期全外显子测序为工作基础，在中国汉族 VTE 人群中开展如下几个方面的研究：(1) 以前期外显子测序为基础，验证 GAS6 基因及相关突变位点与中国汉族人群 VTE 相关。 (2) 通过第一步的分析确定中国汉族人群 VTE 特异的危险基因及变异位点（GAS6 基因及相关突变位点），并且在多中心多地区大规模的人群中验证，证实其与 VTE 的关系。(3) 对最终证实与中国汉族 VTE 明确相关的变异位点进行相关机制研究，探讨其致 VTE 发生的分子机制。重要结果：（1）对于我们的兴趣基因GAS6，我们完成了200例VTE患者标本的采集及临床资料的录入，并完善了相关实验室检查。对GAS6基因再测序，发现了数个全新的突变位点。并且证实了上述变异位点的分子生物学功能，部分揭示了其对血栓疾病的发生机制。（2）处于SERPINC1基因不同位置的不同的基因突变类型对血栓的预后有着显著的影响。提示我们在临床工作中针对不同位点的基因突变可能有不同的治疗措施（Blood Cells, Molecules and Diseases 62 (2016)38–41）。（3）发现携带SERPINC1和PROC两个基因突变的家系，发现合并有上述两种突变的患者存在明显的血栓累积效应，血栓风险相比较于一种突变的患者显著升高。同时携带有多种突变的患者有更高的凝血功能紊乱风险，血栓几率显著增高（Front Med. 2017 Aug 31. doi: 10.1007/s11684-017-0553-4）。科学意义：通过本项目研究将能系统发现与中国汉族人群VTE相关的特异基因及变异位点，以及这些变异能否作为筛查中国汉族人群VTE患者的危险因素。通过研究上述新遗传变异致VTE的分子生物学机制，有助于我们深入理解遗传变异在VTE中的作用，寻求新的VTE治疗靶点以及为VTE早期识别和研究新的防治策略提供全新的理论依据。

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