APOC3基因和APOC3/APOA1基因非编码区遗传变异参与调控血脂代谢的分子机制研究及与冠心病关系的研究

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基本信息

  • 批准号：
    81770351
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    52.0万
  • 负责人：
    崔广林
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    H0205.冠状动脉性心脏病
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Dyslipidemia is an important risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease. Recent studies have shown that APOA5/A4/C3/A1 gene cluster plays an important role in the regulation of lipid metabolism. It may be an important predictor of cardiovascular disease progression, but the mechanism is still unclear. Our previous studies showed that differential expression of APOC3 significantly changed the expression of other lipid related genes; genetic variations in APOC3/APOA1 non-coding region of significantly associated with hyperlipidemia and coronary heart disease. It is suggested that the genetic variation in the gene cluster is involved in the regulation of lipid metabolism. This project will be integrated on the basis of preliminary work using statistical genetics, bioinformatics, gene cloning, site directed mutagenesis, EMSA analysis, CHIP and dual reporter gene method and experimental technique. Our systematic work will reveal the genetic background of APOC3 gene and APOC3/APOA1 gene noncoding region and the molecular biology mechanism of dyslipidemia induced by functional genetic variants. This study will provide a new theoretical basis for the screening, prevention and research of new treatment strategies for hyperlipidemia and coronary heart disease.
血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素。最新的研究显示APOA5/A4/C3/A1基因簇在血脂代谢及调控过程中起非常重要的作用，可能是心血管疾病进展的重要预测因子，但是具体机制仍不明确。我们前期的研究显示差异性表达APOC3基因显著改变了部分血脂相关基因的表达；APOC3/APOA1基因非编码区遗传变异与高脂血症及冠心病具有非常显著的相关性。提示该基因簇内基因遗传变异参与了血脂代谢的调控。本项目将在前期工作基础上综合运用遗传统计学，生物信息学，基因克隆，定点突变，EMSA，CHIP以及双报告基因等分析方法和实验技术，系统阐明APOC3基因及APOC3/APOA1基因非编码区遗传学背景及功能性变异位点致血脂异常的分子生物学机制。本研究将为高脂血症及冠心病高危个体的筛查、预防及研究新的治疗策略提供全新的理论依据。

结项摘要

血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素。最新的研究显示APOA5/A4/C3/A1.基因簇在血脂代谢及调控过程中起非常重要的作用，可能是心血管疾病进展的重要预测因子，.但是具体机制仍不明确。我们前期的研究显示差异性表达APOC3基因显著改变了部分血脂相关基因的表达；APOC3/APOA1基因非编码区遗传变异与高脂血症及冠心病具有非常显著的相关性。提示该基因簇内基因遗传变异参与了血脂代谢的调控。本项目研究发现该区域内有常见变异有13个，稀有变异有8个。常见变异位点：rs7123454, rs12721030, rs10750098, rs12721028）与冠心病关联最强，且尚未有欧美人群的相关报道，该位点最小等位基因频率较欧美人群也有较大差异。孟德尔随机化分析rs12721030和rs10750098两个位点与APOA1和HDL-c以及冠心病显著相关。分子生物学分析发现：我们选取了APOA1-APOC3基因间区常见多态性位点共6个位点（rs11216153，rs5028，rs7123454, rs12721030, rs10750098, rs12721028），构建了荧光色报告基因表达载体，并且构建了正向表达载体，和反向表发载体。结果显示rs10750098位点对APOA1的表达有显著的影响。最后在293T细胞中我们发现，rs10750098突变型等位基因可与P53转录因子相关结合，进而抑制基因的表达，进而影响血脂代谢和冠心病风险。本项目系统阐明APOC3基因及APOC3/APOA1基因非编码区遗传学背景及功能性变异位点致血脂异常的分子生物学机制。为高脂血症及冠心病高危个体的筛查、预防及研究新的治疗策略提供全新的理论依据。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Identifying functional non-coding variants in APOA5/A4/C3/A1 gene cluster associated with coronary heart disease
鉴定与冠心病相关的 APOA5/A4/C3/A1 基因簇中的功能性非编码变异
  • DOI：
    10.1016/j.yjmcc.2020.05.003
  • 发表时间：
    2020-07-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF MOLECULAR AND CELLULAR CARDIOLOGY
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Cui, Guanglin;Tian, Min;Wang, Dao Wen
  • 通讯作者：
    Wang, Dao Wen
Association of rs2070600 in advanced glycosylation end-product specific receptor with prognosis of heart failure.
晚期糖基化终产物特异性受体rs2070600与心力衰竭预后的关系
  • DOI：
    10.1002/ehf2.12769
  • 发表时间：
    2020-12
  • 期刊：
    ESC heart failure
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Li S;Hu D;Hu S;Sun Y;Zhang Y;Li H;Chen Y;Liu H;Cui G;Wang DW
  • 通讯作者：
    Wang DW
A common variant of RIP3 promoter region is associated with poor prognosis in heart failure patients by influencing SOX17 binding
RIP3 启动子区的常见变异通过影响 SOX17 结合与心力衰竭患者的不良预后相关
  • DOI：
    10.1111/jcmm.14408
  • 发表时间：
    2019-08-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF CELLULAR AND MOLECULAR MEDICINE
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Hu, Dong;Huang, Jin;Wang, Dao Wen
  • 通讯作者：
    Wang, Dao Wen
Saving critically ill COVID-19 patients with mechanical circulatory support.
利用机械循环支持拯救重症 COVID-19 患者
  • DOI：
    10.21037/atm-20-5169
  • 发表时间：
    2021-08
  • 期刊：
    Annals of translational medicine
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li R;Hu S;Chen P;Jiang J;Cui G;Wang DW
  • 通讯作者：
    Wang DW
miR-1322 regulates ChREBP expression via binding a 3 '-UTR variant (rs1051943)
miR-1322 通过结合 3'-UTR 变体 (rs1051943) 调节 ChREBP 表达
  • DOI：
    10.1111/jcmm.13805
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    JOURNAL OF CELLULAR AND MOLECULAR MEDICINE
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Zhang Ying;Hu Sen-Lin;Hu Dong;Jiang Jian-Gang;Cui Guang-Lin;Liu Xing-De;Wang Dao Wen
  • 通讯作者：
    Wang Dao Wen

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    --
  • 发表时间：
    2020
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  • 作者：
    李瑞;马飞;崔广林;彭丽媛;王红
  • 通讯作者：
    王红

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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