靶向MMPs和肿瘤干细胞CD44受体温敏脂质体的功效与机理研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81473152
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    尹莉芳
  • 依托单位：
    中国药科大学
  • 学科分类：
    H3408.药剂学
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Cancer stem cells (CSC) with drug-resistance, are the roots of tumor growth and progression, maintenance, metastasis and recurrence.CD44 is highly expressed in CSCs and other cacncer cells, rendering it functions as an importaint target for killing the cells. On the other hand,the matrix metalloproteinases (MMPs) within the tumor microenvironment can degrade the different components of the extracellular matrix, and then promote the tumor progression and metastasis. Thus, combined chemotherapy based on MMPs and CD44 can kill the CSCs and cancer cells efficiently. Herein, we use temperature-sensitive liposomes to co-deliver MMPs inhibitor (marimastat, MATT) and hyaluronic acid-paclitaxel (HA-PTX) prodrug to target site. The two drugs loaded in the liposomes, can be released simultaneously in tumor site after a local heating. The released MATT can function as breaking the microenvironment and then blocking the nutrient supply to the CSC, suppress the CSC proliferation and metastasis; whereas the HA-PTX prodrug target the CD44 marker of CSCs and cancer cells. The work includes: (1)preparation of temperature-sensitive liposomes;(2)evaluation of antitumor function; (3) illustration of incorpation mechanism for synergistic effect. Our work will provede a new strategy and theory mechanism for the cancer cure. The presence of previous results has provided important foundation for the project.
肿瘤干细胞（CSC）是肿瘤发生和复发的根源（耐药）；CD44在CSC高表达，是杀灭CSC的重要靶点。而肿瘤微环境中的基质金属蛋白酶（MMPs）是降解细胞外基质最为重要的酶类，可以降解细胞外基质，进而促进肿瘤生长、浸润和转移等。本课题利用温敏免疫脂质体同时包载MMPs抑制剂马立马司他（MATT）和透明质酸-紫杉醇前药（HA-PTX），通过热疗作用将两种药物递送于肿瘤部位,靶向于MMPs和肿瘤细胞与CSC 的CD44靶点，获得多靶点联合治疗肿瘤的效果。内容：（1）靶向温敏脂质体构建；（2）抗肿瘤作用评价；（3）协同机制研究。意义：探索新的抗肿瘤策略和新的理论机制。前期研究结果已为本课题打下了良好基础。

结项摘要

肿瘤微环境在诱导肿瘤获得性耐药和抵抗细胞凋亡的生理性调节中发挥了重要作用，它将肿瘤保护在一个特定的环境使其避免直接暴露于化疗药物中，为肿瘤生长提供条件。肿瘤的侵袭和转移是一个动态且复杂的过程，肿瘤细胞从原发病灶分离，然后发生局部浸润，对细胞外基质进行降解，侵入血管或淋巴管，最终转移到新的病灶部位定居并继续生长。因此，扰乱这种微环境的变化可以破坏肿瘤生存生长必需的条件，抑制肿瘤发展。实体肿瘤的微环境主要包括细胞因子、生长因子、激素、低pH、低氧和各种细胞外基质等。细胞外基质的降解与微环境有密切的关系，它是肿瘤微环境中最基本的组成成分，为肿瘤的生长、重塑、浸润和转移提供了条件。 .. 本研究首先将小分子基质金属蛋白酶抑制剂马力马司它（marimastat，MATT）通过薄膜分散法包载入温敏脂质体（LTSLs）中，在与透明质酸-紫杉醇前药（HA-PTX）混合，自组装形成杂交型纳米粒（HA-PTX/MATT-LTSL HNPs），从而实现HA-PTX和MATT的共递送。HA-PTX/MATT-LTSL HNPs以脂质体为母体，制备方便且具有较高的生物相容性与安全性，并且LTSLs在正常生理温度下磷脂膜刚性强，可以防止药物在到达病灶部位前在血液循环中的泄漏。最重要的是，在肿瘤部位联合局部热疗， HA-PTX/MATT-LTSL HNPs可以在局部高温的条件下迅速将两种药物释放到肿瘤微环境中，使MATT精确释放于其靶部位。另外，自组装在MATT-LTSLs表面的HA-PTX在LTSLs的携带下可以避免被血浆中的蛋白等物质吸附而安全到达肿瘤微环境并在热疗条件下产生局部高浓度，HA-PTX发挥HA-CD44的主动靶向作用介导PTX向肿瘤细胞中的递送，诱导肿瘤细胞凋亡。杀死肿瘤细胞与封锁肿瘤微环境的同时进行可以有效地发挥HA-PTX与MATT两种药物的协同作用，从而高效地杀灭肿瘤。为治疗具有高转移性的恶性肿瘤提供了一种新型纳米递送系统，为临床应用提供了实验基础，具有重要的科学意义。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Lipid-bilayer-coated nanogels allow for sustained release and enhanced internalization
脂质双层包被的纳米凝胶可实现持续释放和增强内化
  • DOI：
    10.1016/j.ijpharm.2018.09.008
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Qin Chao;Lv Yaqi;Xu Chaoran;Li Jingjing;Yin Lifang;He Wei
  • 通讯作者：
    He Wei
穿膜肽介导紫杉醇脂质体对肿瘤的治疗作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    药学研究
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    赵海伟;何伟;尹莉芳
  • 通讯作者：
    尹莉芳
Targeting intracellular MMPs efficiently inhibits tumor metastasis and angiogenesis.
靶向细胞内 MMP 有效抑制肿瘤转移和血管生成
  • DOI：
    10.7150/thno.23209
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Theranostics
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Lv Y;Zhao X;Zhu L;Li S;Xiao Q;He W;Yin L
  • 通讯作者：
    Yin L
Nanoplatform Assembled from a CD44-Targeted Prodrug and Smart Liposomes for Dual Targeting of Tumor Microenvironment and Cancer Cells
由 CD44 靶向前药和智能脂质体组装而成的纳米平台，用于肿瘤微环境和癌细胞的双重靶向
  • DOI：
    10.1021/acsnano.7b08051
  • 发表时间：
    2018-02-01
  • 期刊：
    ACS NANO
  • 影响因子：
    17.1
  • 作者：
    Lv, Yaqi;Xu, Chaoran;Yin, Lifang
  • 通讯作者：
    Yin, Lifang

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  • 通讯作者：
    尹莉芳

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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