靶向前药与脂质体杂化体系介导的化疗-免疫治疗与机理研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81871477
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    57.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H2809.医用生物材料与仿生材料
  • 结题年份:
    2022
  • 批准年份:
    2018
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Chemo-immunotherapy that combines a chemotherapeutic agent with an immunomodulator is a promising strategy for tumor treatment, which certain development has been obtained in clinic. Nevertheless, spatially targeted delivery of these two active agents is extremely difficult due to their completely different physicochemical properties. Our previous work demonstrated a “synergistic assembly and delivery” phenomenon between a targeted prodrug and liposomes—that the hydrophobic regions in the prodrug insert into the lipid bilayers and, whereas, the hydrophilic regions coat the liposomes, forming a new drug delivery system which is potent for combined treatment. Here, we will design a hybrid nanoplatform assembled from prodrug hyaluronic acid- oridonin and temperature-sensitive liposomes loading a chemokines, CXCL 10, aiming to spatially target the tumor microenvironment (TME) and cancer cells and achieve chemo-immunotherapy. In detail, upon HT treatment, the prodrug and chemokines could be released in the TME and, subsequently, the prodrug targets the CD44 receptors highly expressed on cancer cells and kill the cancer cells while the chemokines in the TME would recruit effective immune cells to kill the drug-resistant cells. The designed platform has marked significance in promoting chemo-immunotherapy, as well as the efficiency of immunotherapy. The design of the work is original, and the base of relevant work for the plane is solid and the primary results indicate its feasibility.
化疗-免疫治疗是一种联用化疗药物与免疫调节剂协同治疗肿瘤的方法,在临床上取得了一定的进展。然而,由于化疗药物与免疫调节剂通常具有完全不同的理化性质,实现二者的空间靶向递送极富挑战性。根据前期发现:靶向前药与纳米载体之间存在“共组装与协同递送”的行为,即前药疏水端能插入脂质体膜内部,而亲水端包被于脂质体的表面,形成新的联合递药体系。本课题拟设计一种基于靶向前药透明质酸-冬凌草甲素与趋化因子CXCL 10-温敏脂质体的杂化系统,从空间上同时靶向肿瘤微环境与肿瘤细胞,实现化疗-免疫治疗:热疗后释放前药与CXCL 10,前药靶向肿瘤细胞的CD44受体,高效杀灭肿瘤细胞,而CXCL 10定位于微环境、招募免疫细胞,最后杀伤非敏感肿瘤细胞。拟开展的工作对于推动化疗-免疫治疗的进一步应用以及免疫治疗效率的提高,均具有重要科学意义。本设计思路新颖,基础扎实,已有工作结果表明本项目的可行性良好。

结项摘要

化疗-免疫联合治疗策略在多种肿瘤治疗中显示出良好的应用前景,但是药物联用对递送载体和联合机制的设计提出了更高的要求。本课题针对化疗-免疫联合治疗存在的药物共载困难、递送系统体内命运不明确、免疫系统激活不充分等难点,构建了靶向前药与脂质体杂化体系形成的“隐形”递送系统,并解决了以下问题:1)将化疗药物冬凌草甲素(oridonin, ORD)共价连接在高分子透明质酸(hyaluronic acid, HA)上合成前药HA-ORD,并通过氢键和范德华力包裹在负载免疫治疗药物C-X-C基序趋化因子10(C-X-C motif chemokine 10, CXCL10)的脂质体表面,形成杂化脂质体,解决了大分子免疫药物与高分子前药的共载与递送问题;2)利用CXCL10和HA-ORD在杂化体系表面形成的人工蛋白冠,实现了递送系统的“隐形”,降低了血液中白细胞对脂质体的捕获,延长了体内循环时间,并利用HA靶向肿瘤细胞表面高表达的CD44受体,有效提高了肿瘤部位的蓄积,解决了纳米递送系统的体内命运不明确的问题;3)对药物联用机制的进行合理设计,在ORD和CXCL10分别介导肿瘤细胞凋亡和免疫细胞招募的基础上,利用ORD对PI3K/AKT通路进行抑制,与先天免疫产生的IFN-γ等细胞因子共同促进巨噬细胞向M1型极化,重塑免疫抑制性微环境,进一步刺激树突细胞分泌CXCL10,实现肿瘤部位的炎症级联放大,解决了免疫系统激活不充分的问题。因此,本课题为肿瘤的化疗-免疫联合治疗提供了新的治疗策略和实验依据。受本基金标注的研究成果包括SCI论文14篇,中文文献7篇。上述研究成果为我们在后续课题中开展更加深入化疗-免疫联合治疗策略研究奠定了基础。

项目成果

期刊论文数量(21)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Delivery strategies of amphotericin B for invasive fungal infections.
两性霉素 B 治疗侵袭性真菌感染的给药策略
  • DOI:
    10.1016/j.apsb.2021.04.010
  • 发表时间:
    2021-08
  • 期刊:
    Acta pharmaceutica Sinica. B
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Wang X;Mohammad IS;Fan L;Zhao Z;Nurunnabi M;Sallam MA;Wu J;Chen Z;Yin L;He W
  • 通讯作者:
    He W
吸入用瑞德西韦脂质体的制备及其体外评价
  • DOI:
    10.11665/j.issn.1000-5048.20210506
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
    中国药科大学学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    赵笛;李菁菁;张凯;秦超;杨磊;尹莉芳
  • 通讯作者:
    尹莉芳
Lipid-bilayer-coated nanogels allow for sustained release and enhanced internalization
脂质双层包被的纳米凝胶可实现持续释放和增强内化
  • DOI:
    10.1016/j.ijpharm.2018.09.008
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
    INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS
  • 影响因子:
    5.8
  • 作者:
    Qin Chao;Lv Yaqi;Xu Chaoran;Li Jingjing;Yin Lifang;He Wei
  • 通讯作者:
    He Wei
无机纳米材料在药物递送中的研究进展
  • DOI:
    10.11665/j.issn.1000-5048.20200403
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
    中国药科大学学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    周叶舒;王燕梅;张倍源;吴帅聪;杨磊;尹莉芳
  • 通讯作者:
    尹莉芳
非酒精性脂肪性肝病的联合疗法和递送策略
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
    中国药科大学学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    王燕梅;杨磊;辛晓斐;尹莉芳
  • 通讯作者:
    尹莉芳

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肺动脉高压的药物治疗及药物递送策略
  • DOI:
    10.16438/j.0513-4870.2020-1896
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  • 期刊:
    药学学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    蒋小宏;邢续扬;王孝春;尹莉芳;何伟
  • 通讯作者:
    何伟
穿膜肽介导紫杉醇脂质体对肿瘤的治疗作用
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    药学研究
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    赵海伟;何伟;尹莉芳
  • 通讯作者:
    尹莉芳

其他文献

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基于难溶性药物纳米晶体miRNA胞浆直接递送体系的作用与机理研究
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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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