铜催化偶联反应中Cu(III)中间体生成机制的理论研究

Cu-catalyzed cross-coupling reaction is a powerful strategy for the construction of new chemical bonds, which has received considerable attentions over the past several decades. In previous experimental and theoretical studies, high-oxidation-state Cu(III) complexes are often proposed as a possible intermediate among lots of that type reactions. According to the corresponding mechanistic studies of palladium chemistry, it is taken for granted that the Cu(III) intermediate is also formed through a two-electron oxidative addition. However, we found that this process could also be realized through other possible pathways based on our preliminary theoretical studies, for example, (a) oxidation with single-electron transfer, (b) two-electron oxidative addition, (c) radical substitution, (d) stepwise oxidation with free radicals, (e) concerted oxidative addition of bi-metals, and (f) disproportionation of Cu(II) species. In this project, the mechanism of four types of selected reactions are studied theoretically, which included Cu-catalyzed functionalization of aromatic halides, Cu-mediated fluoroalkylation of arylboronic acids, Cu-promoted Sandmeyer type difluoromethylthiolation of aryl diazonium salts, and Cu-catalyzed radical-radical cross-coupling. Our theoretical studies will mainly focus on the formation of the high-oxidative-state Cu(III) intermediates. We would build a reaction model for the transformation between Cu(I)/Cu(II) and Cu(III) intermediates. During our mechanistic studies, we would like to build up a stepwise coupling model for Cu-catalyzed radical-radical cross-coupling reactions on the basis of electron compatibility of free radicals. In this project, density functional theory (DFT) calculation also would be performed to study some Cu-catalyzed radical-radical cross-coupling reactions reported in experimental to prove the universality of our proposed reaction model.

铜催化交叉偶联反应是一种重要的构建新化学键的方法。在很多这种类型反应中，都可能要经历一个高氧化态Cu(III)中间体。基于对钯化学的认识，之前经常认为该中间体是通过双电子转移氧化加成得到。但是我们的初步探索表明，该过程有很多其他可能途径，例如单电子转移氧化、双电子转移氧化加成、自由基取代、分步自由基氧化、双金属协同氧化加成、双金属歧化等。本项目中，申请人将针对实验报道的铜催化卤代芳烃官能团化、芳基硼酸的全氟烷基化、芳基重氮盐的三氟甲硫基化、烷基自由基与膦/胺类偶联等反应进行机理研究，关注的焦点集中在高氧化态Cu(III)中间体生成这一步。希望通过此研究，建立低氧化态Cu(I)、Cu(II)到高氧化态Cu(III)物种转化途径模型。申请人还提出了以自由基得失电子能力差别为基础的铜催化自由基-自由基交叉偶联反应模型，在此项基金支持下，试图通过针对一些相关反应的研究，来证明该模型的普适性。

过渡金属铜催化的交叉偶联反应是构建碳-碳键和碳-杂原子键的重要方法之一。在过去的数十年中，铜催化的偶联反应因其反应条件温和、选择性高等特点而被科学家广泛关注。由于实验手段对反应机理进行全面、彻底的研究尚存很多困难。例如很多高活性的三价铜中间体无法被检测实验所捕获，因此我们通过量子化学计算方法，根据科学家对铜催化偶联反应的研究基础，针对实验报道的铜催化反应展开研究，提出我们的反应模型，通过理论计算来弄清楚高氧化态CuIII的生成机制以及影响氧化反应活性、选择性的原因。.通过对铜催化烯丙胺和二氧化碳的氧化三氟甲基化反应的理论研究。我们推翻了以往文献中推测一价铜/三价铜催化循环机理。提出了更加合理的一价铜/二价铜催化循环机理；在铜催化合成手性联烯的反应机理及立体选择性控制的理论研究中，我们提出在生成卡宾铜中间体之后，炔烃直接对卡宾碳进行亲核进攻，生成稳定的烯基碳正离子更为有利，并且铜参与的卡宾活化、亲核进攻都是非氧化还原过程。此外，我们通过理论计算证明五配位Cu(III)络合物的还原消除经过一个三元环协同的过程。并且我们运用NBO理论证实该过程的电子是从甲基和三氟甲基流向金属和联吡啶配体。 .在我们的理论研究中发现Cu(III)通常被认为是一种不稳定的中间体，它可以通过Cu(I)双电子转移氧化或通过Cu(II)单电子转移氧化产生。生成的Cu(III)中间体通常具有强氧化性，这有助于两个亲核试剂的偶联。此外Cu(II)在铜催化中通常很稳定，它可以通过Cu(I)单电子氧化产生，也可以失去一个电子得到Cu(III)。这说明反应中生成Cu(III)中间体一般是通过Cu(II)失去一个电子实现的。另外我们发现铜化学的核心是Cu(I)和Cu(II)之间的转化，它们之间可以发生自由基型氧化/还原或SET型氧化/还原。Cu(II)物种还可以进行自由基氧化-还原消除提供偶联产物。

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