利用基因敲除小鼠研究CDK5在毛细胞发育及听觉中的功能

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81771001
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    56.0万
  • 负责人：
    徐志刚
  • 依托单位：
    山东大学
  • 学科分类：
    H1404.听觉异常与平衡障碍
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Auditory system provides very important external information for animals. Auditory receptor cells, namely hair cells, play a pivotal role in hearing transduction process. Hair cell development and maintenance are tightly regulated, whereas abnormality of hair cell development results in sensory hearing loss. Our previous work revealed that CDK5 (cyclin-dependent kinase 5) is expressed in hair cells, and disruption of CDK5 in hair cells causes hair cell loss as well as deafness. Hence we propose that CDK5 plays an important role in hair cell development and/or maintenance. In order to further explore the role of CDK5 in hearing, we will analyze the hearing ability as well as hair cell development, structure and function of CDK5 knockout mice. We will identify novel CDK5 target proteins in the mouse inner ear using proteomic tools. Our previous work also revealed that CCNI（cyclin I） is the only CDK5 activator that is highly expressed in mature mouse hair cells, hence we will also analyze the hearing ability as well as hair cell development, structure and function of CCNI knockout mice.
听觉是动物感知外部世界的重要手段。在听觉传导过程中，听觉受体细胞-毛细胞发挥了至关重要的作用。毛细胞的发育及维持受到严格调控，毛细胞发育异常会导致感音神经性聋。我们的前期工作表明蛋白激酶CDK5（cyclin-dependent kinase 5）在内耳毛细胞中表达，在小鼠内耳中特异性敲除CDK5导致毛细胞死亡并引起严重耳聋。据此我们提出CDK5在毛细胞发育和/或维持过程中发挥重要功能。为深入研究CDK5在听觉中的功能并明确相关机制，我们将详细分析CDK5基因敲除小鼠的听力水平以及毛细胞发育、结构和功能，并利用蛋白质组学手段鉴定在毛细胞中表达的CDK5磷酸化靶蛋白。我们的前期工作还表明在已知的CDK5激活因子中只有CCNI（cyclin I）在小鼠成熟毛细胞中高表达，因此我们还将对CCNI基因敲除小鼠的听力水平以及毛细胞发育、结构和功能进行详细分析。

结项摘要

毛细胞作为听觉受体细胞，在听觉传导过程中发挥至关重要的作用。毛细胞发育、维持及功能受到严格的调控，其异常会导致感音神经性聋。在本研究中我们发现蛋白激酶CDK5（cyclin-dependent kinase 5）在内耳毛细胞中高表达，在小鼠毛细胞中特异性敲除CDK5导致严重耳聋。进一步研究显示CDK5基因敲除小鼠毛细胞静纤毛发育正常，但维持受损，并最终引起毛细胞死亡。我们利用蛋白质组学手段鉴定了在毛细胞中表达的CDK5磷酸化靶蛋白，并证明ERM蛋白作为CDK5靶蛋白可能在CDK5调控毛细胞功能中发挥重要作用。在已知的CDK5激活蛋白中CCNI（cyclin I）在小鼠成熟毛细胞中高表达，但我们意外地发现Ccni基因敲除小鼠听力水平正常。我们又构建了另外两个CDK5激活蛋白p35、p39的基因敲除小鼠，其听力水平均正常，而且Ccni／p35、Ccni／p39双敲小鼠也有正常的听力水平，提示CDK5激活蛋白对毛细胞发育及功能不是必需的。综上，本研究表明蛋白激酶CDK5对毛细胞发育及功能至关重要，为临床上诊治相关耳聋病人提供理论指导，具有重要的科学意义和潜在应用价值。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
FCHSD2 cooperates with CDC42 and N-WASP to regulate cell protrusion formation
FCHSD2与CDC42和N-WASP合作调节细胞突起形成
  • DOI：
    10.1016/j.bbamcr.2021.119134
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Biochim Biophys Acta - Mol Cell Res
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhai Xiaoyan;Shen Yuxin;Zhang Xiujuan;Li Tianhao;Lu Qing;Xu Zhigang
  • 通讯作者：
    Xu Zhigang
Inactivation of Cyclin-Dependent Kinase 5 in Hair Cells Causes Hearing Loss in Mice
毛细胞中细胞周期蛋白依赖性激酶 5 失活导致小鼠听力损失
  • DOI：
    10.3389/fnmol.2018.00461
  • 发表时间：
    2018-12
  • 期刊：
    Frontiers in Molecular Neuroscience
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Zhai Xiaoyan;Liu Chengcheng;Zhao Bin;Wang Yanfei;Xu Zhigang
  • 通讯作者：
    Xu Zhigang
Alternative Splicing of Cdh23 Exon 68 Is Regulated by RBM24, RBM38, and PTBP1
Cdh23 外显子 68 的选择性剪接受 RBM24、RBM38 和 PTBP1 调节
  • DOI：
    10.1155/2020/8898811
  • 发表时间：
    2020-07-25
  • 期刊：
    NEURAL PLASTICITY
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Li, Nana;Du, Haibo;Xu, Zhigang
  • 通讯作者：
    Xu, Zhigang
Lack of PDZD7 long isoform disrupts ankle-link complex and causes hearing loss in mice.
缺乏 PDZD7 长亚型会破坏踝关节复合体并导致小鼠听力损失
  • DOI：
    10.1096/fj.201901657rr
  • 发表时间：
    2020-01
  • 期刊：
    FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Du H;Zou L;Ren R;Li N;Li J;Wang Y;Sun J;Yang J;Xiong W;Xu Z
  • 通讯作者：
    Xu Z
Identification of Binding Partners of Deafness-Related Protein PDZD7.
耳聋相关蛋白 PDZD7 结合伴侣的鉴定
  • DOI：
    10.1155/2018/2062346
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Neural plasticity
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Du H;Ren R;Chen P;Xu Z;Wang Y
  • 通讯作者：
    Wang Y

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  • 通讯作者：
    徐志刚

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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