MAPK信号通路与IGFBP-7(rP1)致肝纤维化关系的分子机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81141049
  • 项目类别：
    专项基金项目
  • 资助金额：
    10.0万
  • 负责人：
    刘立新
  • 依托单位：
    山西医科大学
  • 学科分类：
    H0310.肝损伤、修复与再生
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2012-12-31

项目摘要

TGFβ1是刺激HSC分泌ECM的最强细胞因子，其作用机制分为Smad依赖和非依赖信号通路两类。我们发现IGFBP-7(rP1)是新的致肝纤维化因子，其与TGFβ1可互为因果，都与Smad3有关。本项目拟以公认的、TGFβ1的Smad非依赖重要信号通路MAPK为切入点，从细胞和整体水平两方面探索MAPK与IGFBP-7致肝纤维化的关系。应用MAPK信号通路特异性PCR芯片技术筛选和Western blot验证HSC被IGFBP-7作用前后差异表达基因。采用特异性抑制剂或阻断剂或AdshERK1下调ERK1/2或p38MAPK在HSC或小鼠肝组织中的表达，观察IGFBP-7对此HSC分泌ECM或对小鼠肝纤维化程度的影响。通过探讨IGFBP-7在MAPK正常或下调表达时其致肝纤维化作用的异同，阐明MAPK在IGFBP-7致肝纤维化中的作用地位及其分子机制，为有效治疗肝纤维化提供新靶点和新思路。

结项摘要

本项目应用PCR芯片技术筛选大鼠被Ad-IGFBP-7(rP1)（胰岛素样生长因子结合蛋白相关蛋白1腺病毒）作用前后差异表达基因，通过MAPK信号通路的RT2 ProfilerTM PCR Array筛选出了参与Ad-IGFBP-7(rP1)致肝纤维化作用的基因，并验证了差异表达基因之一的MAPK信号通路中ERK1/2基因在肝纤维化发生发展中的作用。从细胞及整体水平探索了ERK1/2信号通路与IGFBP-7(rP1)致肝星状细胞活化和肝纤维化形成中的相互关系。当体外培养的肝星状细胞被转染Ad-IGFBP-7(rP1)或加入重组的IGFBP-7(rP1)后，其细胞外基质产生增多，同时伴有p-ERK1/2的表达上调；应用MEK/MAPK通路的特异性抑制剂U0126下调肝星状细胞的ERK1/2表达后，则细胞外基质产生不再增多。当SD大鼠的肝组织被导入Ad-IGFBP-7(rP1)，则Ad-IGFBP-7(rP1)在致大鼠发生肝纤维化的同时伴随有p-ERK1/2信号通路活性的上调，用U0126阻断p-ERK1/2信号通路后，大鼠肝纤维化程度明显减轻，即IGFBP-7(rP1)致肝纤维化作用被减弱。我们发现了IGFBP-7(rP1)致肝星状细胞活化及肝纤维化发生可通过ERK1/2信号通路实现。本项目进一步验证了结题者在国家自然科学基金（No. 30871146）完成时提出的IGFBP-7(rP1)为肝纤维化发生机制中新的致病因子的观点，阐明了MAPK与IGFBP-7(rP1)致肝纤维化作用的相互关系，即IGFBP-7(rP1)可通过激活ERK1/2信号通路，进而上调细胞外基质表达，促进肝纤维化的发生发展。

项目成果

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专著数量（0）
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专利数量（0）

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刘立新的其他基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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