HMGB1在Flt3L联合Rapamycin诱导移植免疫耐受的特征与机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81373167
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    方敏
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    H1105.器官移植与移植免疫
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

This project will define the features and mechanisms of HMGB1 in transplant tolerance model induced by Flt3L combined with rapamycin, which was established in previous research work, answer the following scientific questions:(1) What are influences to HMGB1 of allograft (including release ways,relevant receptors and cellular locations) by Flt3L combined with rapamycin? (2) What are the biochemical features (i.e. redox) of HMGB1 released by allograft in long survived recipients? (3) What are the differences of HMGB1 released by tolerant DC and regulatory T cells compared to normal DC and effective T cells? (4) If or not promoting transplant tolerance by interventing the release and biochemical status of HMGB1? This project has an important significance of elucidating the molecular features of HMGB1 as well as the roles of HMGB1 in transplant tolerance, also providing new options to prevent transplant rejection.
本项目拟明确前期研究工作采用Flt3L联合rapamycin诱导的移植耐受中HMGB1的特征与机制，回答以下科学问题：（1）采用体内FLT3L联合短期应用低剂量（2 mg/kg/day,15天）Rapamycin对移植物释放HMGB1的影响（包括HMGB1的分泌方式、HMGB1相关受体以及在细胞内的定位等）？（2）FLT3L联合短期低剂量应用Rapamycin诱导移植物耐受，长期存活受者小鼠HMGB1的生化状态（氧化/还原）怎样？（3）耐受性DC与调节性 T细胞释放HMGB1以及对HMGB1的反应与常规DC和效应T细胞有何不同？（4）干预HMGB1的释放与生化状态能否促进耐受？该项目对阐明HMGB1的分子特征以及在移植耐受中的作用具有重要理论意义，也为防治移植排斥反应提供新策略。

结项摘要

该项目主要研究前期研究所建立的移植耐受模型[Flt3L联合低剂量（2 mg/kg/day）短期（15 days）应用Rapamycin诱导同种心脏移植耐受中HMGB1的产生与功能特征。我们的初步研究发现：（1）在接受腹腔心脏移植手术第七天，与正常小鼠相比，受鼠血清中IL-6和IFN-γ明显增加，而联合应用雷帕霉素和Flt3L可降低血清中IL-6和IFN-γ含量,而联合用药组小鼠血清HMGB1含量高于PBS对照组; (2) 术后第七天，提取移植物组织总蛋白进行HMGB1检测，结果显示，联合用药组和雷帕霉素组心脏移植物中HMGB1含量明显增高；（3）雷帕霉素可促进小鼠巨噬细胞HMGB1的表达，但应用自噬阻断剂3-MA并不能减少HMGB1的含量;（4）检测并比较了各组（Flt3L+Rapa; Flt3L; Rapa; PBS; Syngenic control） 受者小鼠在心脏移植后7天脾脏树突状细胞（DCs），B细胞和巨噬细胞表面TLR-2,TLR4及RAGE的表达水平，结果表明：各组移植器官受者小鼠的脾脏树突状细胞（DCs），B细胞和巨噬细胞表面TLR-2,TLR4及RAGE的表达水平无统计学差异；（5） 采用细胞浆内染流式细胞术检测并比较了各组（Flt3L+Rapa; Flt3L; Rapa; PBS; Syngenic control）在心脏移植后7天受者 小鼠脾脏树突状细胞（DCs），B细胞和巨噬细胞胞浆HMGB1的含量，结果表明：各组移植器官受者小鼠的脾脏树突状细胞（DCs），B细胞和巨噬细胞胞浆HMGB1的含量无统计学差异；（6）. 检测并比较了各组（Flt3L+Rapa; Flt3L; Rapa; PBS; Syngenic control）在心脏移植后7天受者 小鼠心脏移植后血清细胞因子水平。我们发现：与其它组受者小鼠相比较，联合用药处理组（Flt3L+Rapa）受者小鼠血清中IL-10和IL-4水平显著升高。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Glycyrrhizin ameliorates experimental colitis through attenuating interleukin-17-producing T cell responses via regulating antigen-presenting cells
甘草酸通过调节抗原呈递细胞来减弱产生白细胞介素 17 的 T 细胞反应，从而改善实验性结肠炎
  • DOI：
    10.1007/s12026-017-8894-2
  • 发表时间：
    2017-06-01
  • 期刊：
    IMMUNOLOGIC RESEARCH
  • 影响因子：
    4.4
  • 作者：
    Chen, Xiangyu;Fang, Dai;Fang, Min
  • 通讯作者：
    Fang, Min
HMGB1 exacerbates experimental mouse colitis by enhancing innate lymphoid cells 3 inflammatory responses via promoted IL-23 production
HMGB1 通过促进 IL-23 的产生来增强先天淋巴细胞 3 炎症反应，从而加剧实验性小鼠结肠炎。
  • DOI：
    10.1177/1753425916669862
  • 发表时间：
    2016-11-01
  • 期刊：
    INNATE IMMUNITY
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Chen, Xiangyu;Li, Lingyun;Fang, Min
  • 通讯作者：
    Fang, Min
Suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) gene transfer prolongs the survival of the murine cardiac allograft by attenuating interleukin-17-producing alloreactive T-cell responses
细胞因子信号传导抑制剂 3 (SOCS3) 基因转移通过减弱产生白细胞介素 17 的同种反应性 T 细胞反应来延长小鼠同种异体心脏移植物的存活时间
  • DOI：
    10.1002/jgm.2760
  • 发表时间：
    2014-03-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF GENE MEDICINE
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Xu, Qin;Zheng, Fang;Fang, Min
  • 通讯作者：
    Fang, Min

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方敏的其他基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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