S100A6阻抑阿尔茨海默病脑内β-淀粉样蛋白沉积的分子生物学机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81071004
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    36.0万
  • 负责人：
    王占友
  • 依托单位：
    中国医科大学
  • 学科分类：
    H0912.神经退行性变及相关疾病
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

S100A6是一种与锌离子以高亲和力结合的金属蛋白，我们的前期研究结果证实在高锌饲养的阿尔茨海默病(AD)转基因小鼠脑内，锌离子通过键接相邻β-淀粉样蛋白(Aβ)分子促进Aβ沉积，且伴随着Aβ老年斑周围出现大量S100A6阳性的神经胶质细胞，因此，我们推测S100A6可能具有与Aβ竞争锌离子从而延缓Aβ沉积的作用。本项目拟采用转染S100A6基因的COS-7细胞与老龄AD转基因小鼠或AD病人脑片共培养技术，分析S100A6是否具有与脑片中的Aβ竞争锌离子从而使Aβ解聚的作用。同时，建立神经胶质细胞特异性高表达S100A6的转基因小鼠，并将此小鼠与AD转基因小鼠杂交获得高表达S100A6的AD转基因小鼠模型，分析S100A6高表达对脑锌代谢、Aβ沉积、胶质细胞激活和学习记忆能力的影响，探讨S100A6阻抑AD小鼠脑内Aβ沉积的分子机制，为将S100A6作为防治AD的新靶点提供充分的理论依据。

结项摘要

S100A6是一种与锌离子以高亲和力结合的金属蛋白，我们的研究结果证实在高锌饲养能加重阿尔茨海默病 (AD) 转基因模型小鼠脑内Aβ沉积，同时在Aβ老年斑周围可见大量S100A6阳性的星形胶质细胞聚集。将转染S100A6基因的COS-7细胞以及S100A6蛋白与28月龄APP/PS1转基因小鼠脑片共培养，发现与S100A6-Cos-7细胞或S100A6蛋白共培养的APP/PS1转基因小鼠大脑切片中Aβ老年斑解聚。因此我们推测S100A6可能具有与Aβ竞争锌离子从而延缓Aβ沉积的作用。随后我们成功构建了神经胶质细胞特异性高表达S100A6的AD转基因模型小鼠 (APP/PS1/S100A6小鼠)，通过行为学研究发现APP/PS1/S100A6小鼠空间学习和记忆能力增强，脑内Aβ老年斑沉积显著减少。综上，我们的研究表明高锌处理后小鼠大脑神经胶质细胞内S100A6的表达增高；S100A6能够通过竞争性的结合锌离子使Aβ-Zinc复合物解聚；星形胶质细胞内过表达S100A6能够减少APP/PS1转基因小鼠脑内老年斑的形成，改善学习记忆能力。

项目成果

期刊论文数量（16）
专著数量（1）
科研奖励数量（5）
会议论文数量（5）
专利数量（0）
Ebselen inhibits iron-induced tau phosphorylation by attenuating DMT1 up-regulation and cellular iron uptake
Ebselen 通过减弱 DMT1 上调和细胞铁摄取来抑制铁诱导的 tau 磷酸化
  • DOI：
    10.1016/j.neuint.2012.05.016
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Neurochem Int.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xie L;Zheng W;Xin N;Xie JW;Wang T;王占友
  • 通讯作者：
    王占友
Trientine reduces BACE1 activity and mitigates amyloidosis via the AGE/RAGE/NF-κB pathway in a transgenic mouse model of Alzheimer’s Disease
Trientine 通过 AGE/RAGE/NF- 降低 BACE1 活性并减轻淀粉样变性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Antioxidants Redox Signal
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang CY;Xie JW;Xu Y;Wang T;Cai JH;Wang X;Zhao BL;An L;王占友
  • 通讯作者：
    王占友
Clioquinol Reduces Zinc Accumulation in Neuritic Plaques and Inhibits the Amyloidogenic Pathway in A beta PP/PS1 Transgenic Mouse Brain
氯碘羟喹减少神经炎斑块中的锌积累并抑制 A beta PP/PS1 转基因小鼠大脑中的淀粉样蛋白生成途径
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Journal of Alzheimer's Disease
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang; Tao;Wang; Chun-Yan;Shan; Zhong-Yan;Teng; Wei-Ping;Wang; Zhan-You
  • 通讯作者：
    Zhan-You
Protective effect of Coenzyme Q10 against oxidative damage in human lens epithelial cells by novel ocular drug carriers
辅酶Q10对新型眼部药物载体对人晶状体上皮细胞氧化损伤的保护作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    International Journal of Pharmaceutics
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Wang; Siling;Zhang; Jin;Jiang; Tongying;Zhan; Li;Wang; Zhan-You;Zhang; Jinghai;Yu; Pan
  • 通讯作者：
    Pan
Intranasal deferoxamine reverses iron-induced memory deficits and inhibits amyloidogenic APP processing in atransgenic mouse model of Alzheimer's disease
鼻内去铁胺可逆转阿尔茨海默病转基因小鼠模型中铁诱导的记忆缺陷并抑制淀粉样蛋白 APP 加工
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Neurobiol Aging.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Guo C;Wang T;Zheng W;Shan ZY;Teng WP;王占友
  • 通讯作者：
    王占友

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  • 通讯作者：
    王占友
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  • 作者：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    单忠艳

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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