锌转运体ZnT8介导的胰岛淀粉样多肽病理性沉积的分子生物学机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81170775
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    58.0万
  • 负责人：
    王占友
  • 依托单位：
    中国医科大学
  • 学科分类：
    H0708.糖尿病
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

锌转运体ZnT8是特异性定位于胰岛β细胞胰岛素分泌囊泡膜上的锌离子转运蛋白，能向囊泡内转运锌离子，调节锌离子介导的胰岛素成熟、储存和分泌。最新研究表明锌离子通过与胰岛淀粉样多肽(IAPP)的His18结合，使IAPP单体相互交联沉积在β细胞内，且ZnT8自身抗体和基因多态性与糖尿病(DM)的病理生理过程密切相关，但ZnT8是否通过参与锌离子介导的β细胞IAPP淀粉样沉积、影响β细胞存活和胰岛素分泌、加剧DM的发生和发展进程尚不清楚。本项目拟建立ZnT8基因敲除且高表达人IAPP基因的转基因小鼠模型，分析β细胞内锌离子稳态变化与IAPP变性沉积的相关性。同时，应用IAPP基因转染细胞，进行ZnT8 RNA干扰和基因转染，进一步证实ZnT8通过影响细胞内锌离子代谢，参与β细胞内IAPP病理性沉积的分子机制，为揭示ZnT8参与DM发生发展的病理生理学机制以及寻找DM防治的新靶点提供理论基础。

结项摘要

胰岛淀粉样多肽 (islet amyloid polypeptide, IAPP) 病理性沉积是影响2型糖尿病患者胰岛β-细胞存活和胰岛素分泌的重要原因之一。最新研究表明锌离子通过与胰岛淀粉样多肽 (IAPP) 的His18 (第18位点的组氨酸残基) 结合，使相邻的IAPP单体交联，最终形成纤维状的IAPP聚集体。锌转运体-8 (zinc transporter 8, ZnT8) ZnT8 是特异性定位于胰岛β细胞胰岛素分泌囊泡膜上的锌离子转运蛋白，能向囊泡内转运锌离子，调节锌离子介导的胰岛素成熟、储存和分泌。锌转运体ZnT8自身抗体和基因多态性与糖尿病的病理生理过程密切相关，但ZnT8是否通过参与锌离子介导的β细胞IAPP淀粉样沉积、影响β-细胞存活和胰岛素分泌、加剧糖尿病的发生和发展进程尚不清楚。本项目建立了ZnT8基因敲除且高表达人IAPP基因的转基因小鼠模型和IAPP基因转染细胞，分析了β-细胞内锌离子稳态变化与IAPP变性沉积的相关性。主要研究结果如下，对hIAPP转基因小鼠分别给予ZnSO4和锌离子螯合剂氯碘羟喹 (clioquinol, CQ) 处理，发现高锌喂养组小鼠胰岛内可见大量锌离子沉积，锌离子螯合剂CQ可改善小鼠糖尿病症状；共聚焦激光扫描显微镜研究发现，IAPP与胰岛素共表达于胰岛β-细胞内，高锌喂养小鼠的胰岛内IAPP荧光染色增强，而胰岛素表达水平明显下降；进一步在细胞水平的研究发现，转染hIAPP能够明显抑制INS-1细胞PC1/3、CPE的活性，导致胰岛素分泌减少；hIAPP启动JNK和ERK信号转导通路，诱导INS-1细胞的凋亡。此外，本研究还证实胰-十二指肠同源盒-1 (pancreatic and duodenal homeobox-1, PDX-1) 缺失能够诱导p-c-Jun表达上调，JNK磷酸化增强，从而激活JNK信号通路，引起其下游的凋亡蛋白酶 caspase 级联反应，诱导β-细胞凋亡。本研究揭示了细胞内锌离子代谢紊乱参与β-细胞内IAPP病理性沉积，进而引起胰岛β-细胞凋亡的分子机制，为揭示锌离子参与糖尿病发生发展的病理生理学机制以及寻找糖尿病防治的新靶点提供理论基础。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（1）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
Widespread expression of zinc transporter ZnT (SLC30) family members in mouse endocrine cells
锌转运蛋白 ZnT (SLC30) 家族成员在小鼠内分泌细胞中广泛表达
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Histochemistry and Cell Biology
  • 影响因子：
    2.3
  • 作者：
    Chi Zhi-Hong;Shan Zhong-Yan;Teng Wei-Ping;Wang Zhan-You（王占友）
  • 通讯作者：
    Wang Zhan-You（王占友）
Distribution of zinc and zinc transporters in the mouse ovarian follicles and corpus luteum
小鼠卵泡和黄体中锌和锌转运蛋白的分布
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Histology and Histopathology
  • 影响因子：
    2
  • 作者：
    Chi Zhi-Hong;Shan Zhong-Yan;Teng Wei-Ping;Wang Zhan-You（王占友）
  • 通讯作者：
    Wang Zhan-You（王占友）
Distribution of zinc and zinc transporters in the mouse ovarian follicles and corpus luteum.
锌和锌转运蛋白在小鼠卵泡和黄体中的分布。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Histology and Histopathology
  • 影响因子：
    2
  • 作者：
    Chi; Zhi-Hong;Shan; Zhong-Yan;Teng; Wei-Ping;Wang; Zhan-You
  • 通讯作者：
    Zhan-You
锌转运体家族成员在小鼠胰岛内的分布与表达研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    解剖科学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    解晓晨;滕卫平;王占友;单忠艳
  • 通讯作者：
    单忠艳
Curcumin protects renal tubular epithelial cells from high glucose-induced epithelial-to-mesenchymal transition through Nrf2-mediated upregulation of heme oxygenase-1.
姜黄素通过 Nrf2 介导的血红素氧合酶 1 上调来保护肾小管上皮细胞免受高葡萄糖诱导的上皮间质转化。
  • DOI：
    10.3892/mmr.2015.3556
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Molecular Medicine Reports
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Li Hongjuan;Zhao Yue;Lu Shumin;Chi Zhi-Hong
  • 通讯作者：
    Chi Zhi-Hong

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  • 通讯作者：
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  • 作者：
    Guo C;Wang T;Zheng W;Shan ZY;Teng WP;王占友
  • 通讯作者：
    王占友
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    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang CY;Xie JW;Xu Y;Wang T;Cai JH;Wang X;Zhao BL;An L;王占友
  • 通讯作者：
    王占友
锌转运体 ZNT7 在 Alzheimer 病动物模型 APP/ PS1 转基因鼠脑内的表达
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国组织化学与细胞化学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张丽红;荣明;王辛;王思玲;王占友
  • 通讯作者：
    王占友

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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