新型多肽抑制眼部炎症的作用机制及通透性和安全性研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81273424
项目类别：
面上项目
资助金额：
67.0万
负责人：
许迅
依托单位：
上海交通大学
学科分类：
H3404.生物技术药物
结题年份：
2016
批准年份：
2012
项目状态：
已结题
起止时间：
2013-01-01 至2016-12-31

项目参与者：
杨晓璐；许琰；王海燕；金慧昳；卢一；朱邵品；蔡正元；
关键词：
肽葡萄膜炎眼炎症抑制

项目摘要

Uveitis is a common intraocular inflammatory disease, which is still lack of effective method in clinical treatment. Corticosteroids, as the primary pharmacological treatment for uveitis, however, inevitably result in multiple adverse effects locally and systemically. Hence, there is a need for therapeutics with safer modes of action. Small peptides, owing to their advantages of fewer side effects over corticosteroids, are becoming promising agents in developing new therapeutics for ocular application. Our study group has successfully screened out and synthesized a series of novel peptides with potential anti-inflammatory effects. Recently, we newly identified a 16-amino-acid peptide with better anti-inflammatory activity. The intravitreal treatment of the peptide concentration-dependently attenuated clinical manifestation of EIU rats, reduced inflammatory cytokine production in ocular tissues without causing corticosteroids-associated side effects of glaucoma and cataract (The patent for invention has been applied.). Based on these findings, we will further investigate the mechanism for the anti-inflammatory effect of the peptide, its penetration capability and its safety for ocular application. The purpose of this study is to further evaluate the effect of the peptide through its efficacy, mechanism, penetration capability and safety profile in order to find a potential alternative for the management of ocular inflammatory diseases.

葡萄膜炎是一类常见、致盲性高、治疗棘手的眼部免疫原性疾病，目前最主要的激素治疗对全身及眼局部副作用广泛且严重，而小分子多肽类药物凭借无激素毒副作用等优势，成为治疗葡萄膜炎等的新的潜在药物。本课题组在筛选并合成出系列新型多肽的基础上，新近发现一种由16个氨基酸组成的新肽，具有突出的抗炎效果，能显著地抑制内毒素诱导的大鼠葡萄膜炎，下调促炎性细胞因子的表达，并能有效规避激素引起的高眼压、晶体混浊等副作用的发生（申请发明专利已受理）。本课题组将以此为基础，进一步对其抑制眼部炎症的细胞分子机制进行深入研究，探讨该小肽对与炎症相关的MAPK、STAT3等信号通路的影响,测定小肽对眼部屏障的通透能力，并分析小肽对眼部正常组织形态和功能的影响。旨在从有效性、细胞分子机理、组织通透性和生物安全性等多方面阐释该新肽抑制炎症的效果，可望发现一种适于眼组织的安全有效的新型炎症抑制剂，并为其向临床成果转化奠定基础。

结项摘要

本课题组在筛选并合成出系列新型多肽的基础上，发现一种由16个氨基酸组成的新肽，具有突出的抗炎效果，能显著地抑制内毒素诱导的大鼠葡萄膜炎，下调促炎性细胞因子的表达。在此基础上，本课题组进一步对活性肽抑制眼部炎症的细胞分子机制、组织通透性、稳定性和生物安全性等多方面进行深入研究，首先发现该小肽对与炎症相关的NF-κB、MAPK、STAT3信号通路中的关键分子表达和活性有抑制作用；其次针对眼球这一特殊结构，经由结膜囊点眼和玻璃体腔注射等给药途径，测定该小肽对血-眼屏障和各种眼球壁组织的通透性，结果表明，活性肽对角膜及视网膜等各种眼球壁组织均有较强的穿透性；在证实活性肽可有效干预眼部炎症的基础上，我们进一步考察了活性肽的稳定性和对眼部正常组织形态和功能的影响。采用高效液相色谱法检测活性肽在不同溶剂，不同温度，不同pH值及不同储存时间等条件下药物的稳定性。研究结果表明，在大多数溶剂中，活性肽均具有较好的稳定性；对健康Wistar大鼠经玻璃体腔注射不同剂量的小肽，在不同时间点，采用裂隙灯和间接检眼镜、眼内压测定对大鼠眼内正常组织进行活体观测，并采集眼组织标本行组织电镜观察，未发现活性肽对眼部组织有毒性作用。旨在从有效性、细胞分子机理、组织通透性和生物安全性等多方面阐释该新肽抑制炎症的效果，可望发现一种适于眼组织的安全有效的新型炎症抑制剂，并为其向临床成果转化奠定基础。