基于表观遗传学IDH1/2基因突变及相关代谢物的急性髓细胞白血病预后体系的完善及药物干预

Acute myeloid leukemia (AML) is a group of heterogeneous diseases whose clinical behavior and prognosis are strictly associated with the underlying molecular events. In our previous study, we have launched a large scale examination on the distribution and frequencies of the gene mutational status and analyzed the prognostic value of up-mentioned parameters in cytogenetic normal AML patients and proved that the mutations associated with epigenetic regulation. In our preliminary results, we have proved that epigenetic changes are important high risk factors for the prognosis of AML and the patients carry the mutations related with modulation of methylation share an individualized clinical phenotype and poor prognosis. Furthermore, we proved that IDH1/2 mutations and their metabolomic parameters such as 2-HG were all related with the poor prognosis of AML and clinically related with some other important gene events in this disease. In this study, we will: 1)import the gene expression level changes associatered with methylation to improve our established epigenetic based prognostic system and screen the biomarkers associated with the disease progress; 2)intervene with IDH1/2 mutations in AML cell lines and animal models to investigate the relationship of these mutations and 2-HG level, biological behavior of AML and chemosensitivity. We would like to explore the efficacy of non-chemotherapeutic demethylation stratedy and establish a theoretic basis of the relationship of the epigenetic changes and the leukemogenesis of AML and its related targeted therapy.

急性髓细胞白血病（AML）是一组异质性较强的疾病，分子生物学异常与疾病发病和预后密切相关。我们的前期研究在大样本AML患者中进行了大规模基因突变检测，证实表观遗传学调控基因突变是AML重要的高危因素，具有甲基化调控基因突变的患者具有独特的临床表型和转归变化。我们的深入研究发现，表观遗传学基因IDH1/2及其代谢物2-HG提示AML预后不良，且与若干AML基因事件存在相关性。在前期研究的基础上，我们拟：1）进一步完善基于甲基化调控基因的AML的预后体系，引入与甲基化有关的基因表达水平的变化，筛选与疾病进展显著相关的标志物组合；2）在AML细胞株及动物模型中，通过调控IDH1/2基因，研究其与2-HG水平、AML细胞生物学行为和化疗敏感程度的相关性，并探索非化疗药物去甲基化药物干预的疗效,为深入阐明甲基化调控AML发病的具体分子机制及制定相应的表观遗传学靶向治疗策略打下理论基础。

急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia, AML）是一种异质性较强的血液系统恶性疾病。细胞遗传学异常广泛认为是AML临床行为和预后分层的重要标志，但多数AML患者缺乏典型的具有预后价值的核型变化。随着AML的风险调整治疗越来越在疾病的分层治疗上呈现重要价值，在目前没有预后标志的AML中发现新的分子标志日益显得重要。 为此我们收集了1300例AML患者，结合基因突变、基因表达水平、表观遗传学基因数据与临床病例资料进行统计学分析，并对其与预后的关系进行了系统性的研究。.在535例初发APL患者中，相比于中低预后的APL患者，更多的高危患者同时携带有除PML-RARA外的基因突变。同时我们发现，表观修饰相关基因（EMG）的突变与不良预后密切相关，具有这些突变的患者无病生存率要显著低于一般患者。因此，我们认为在ATRA/ATO联合治疗APL的时代，以EMG为代表的分子标志与基于临床指标的预后分型系统应当同时运用于对APL预后的判断。.在205例CBF-AML患者中，有40%患者都携带有一种或以上基因突变，其中C-KIT、NRAS、CEBPA是突变率较高的三个基因，分别为26.8%、8.8%、8.8%，而FLT3的突变率较低，约1%。在I类激酶相关的基因中，同类基因共突变的情况比较常见，且在不同人群及不同亚类CBF白血病之间的分布存在一定差异。.在560例初发AML（非M3）患者中，我们发现一些基因表达量与细胞遗传学异常有关，尤其是MECOM、MEIS1和BAALC。FLT3、CKIT、NRAS在不同MEIS1、WT1、GATA2和BAAL基因表达水平时有着不同的突变频率。FLT3、DNMT3A、NPM1、双等位CEBPA基因突变都影响预后。单因素分析和多因素分析显示当MECOM基因、MEIS1基因高表达时对总体生存率、无病生存率、完全缓解率都有明显的影响，当两个基因同时高表达时还有叠加效应。.总之，我们通过系统性整合基因突变、基因表达量、表观遗传学改变等因素以期建立了更加全面精细的AML预后分层系统。

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