表观遗传学基因改变参与急性早幼粒细胞白血病难治复发机制研究

Acute promyelocytic leukemia (APL) is an individualized myeloid leukemia, withdistinct t(15; 17) translocation, leading to the formation of PML-RARa fusion.With the introduction of combined targeting therapy with ATRA and ATO, theprognosis of APL was significantly improved. However, the heterogeneity stillexists in about 10% of the patients, whose disease will experience relapse andrefractory. Until now, Sanz score is most commonly used in clinic in stratification of APL. In our previous study including 535 APL patients, FLT3, N-RAS and WT-1 mutations were identified as the most common additional mutations besides PML-RARa while epigenetic modifier mutations (EMG) were also very frequent in APL when combined together. Furth more, EMG mutations were associated poor prognosis (OS and DFS) of APL in univariate and multivariate analysis. However,the mechanism about how EMG mutation is involved in the disease progression of APLwas still not clear. In this study, we will investigate how EMG mutations change the DNA methylation and histone modification to affect the gene expression, leading the resistance of APL stem cell to current treatment in vitro and in animal model.

急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种独特的急性髓细胞亚型，它具有特征性的t(15; 17)易位，导致产生PML-RAR融合基因。ATRA和ATO的应用显著的改善了APL的预后，但疾病仍存在异质性，仍有约10%左右的患者出现复发耐药。目前临床上用于APL分层的最常用的方法是Sanz积分。前期535例APL的大宗数据显示，FLT3、N-RAS和WT-1是APL最常见的额外突变，而如果将表观遗传学相关的基因（EMG）突变，也是APL常见的突变形式。不仅如此，单因素和多因素研究均显示，EMG突变也与APL较差的预后（OS和DFS）有关。尽管已经证实EMG突变与APL的不良预后有关，但目前尚不完全明确EMG突变是如何参与APL复发，其机制有待进一步研究。我们拟从细胞株和动物模型水平进一步探索EMG突变如何通过改变DNA甲基化和/或组蛋白修饰，影响基因表达，从而使APL干细胞对目前治疗耐药。

目的：过去二十年间，急性早幼粒细胞白血病（APL）主要使用基于白细胞（WBC）和血小板计数（PLT）的Sanz评分来进行危险度分层。然而，不同危险组之间的界限有时较为模糊，且早期死亡和复发仍然威胁着患者的生命，同时，随着治疗策略从ATRA+化疗逐渐转变为ATRA+ATO协同靶向治疗，临床上也亟需更精确的分子标记物对APL患者进行更精确的危险分层。.患者与方法：本研究对主要来源于APL2012临床试验（NCT01987297）中的348例患者进行了APL基因组学和转录组学的系统分析，以确定Sanz评分的潜在分子背景，并对其进一步进行优化。本研究采用最小绝对收缩选择算子（LASSO）算法对323例患者进行基因表达分析，建立了APL9评分系统。.结果：通过结合NRAS基因突变、APL9评分和白细胞计数，本研究将321例患者分为修订后的高危与标危两组，该两组的预后结果有显著性差异。经修订的标危组的预测5年总生存率（OS）、5年无事件生存率（EFS）和5年无病生存率（DFS）分别为95.6%、93.8%和98.1%，均显著优于经修订的高危组（分别为82.9%、77.4%和88.4%，OS：P=0.00031，EFS：P<0.0001，DFS：P=0.001），该结论也可以在TCGA数据集中得到验证。.结论：我们开发了一个二分类的系统，用以提高对预后的预测准确性。这些分子标志物也提供了疾病背后的机理，以促进进一步治疗改善。

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