慢性肾脏病成纤维细胞生长因子23通过FGFR介导心肌肥厚的机制及干预研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81370844
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    戴兵
  • 依托单位：
    中国人民解放军第二军医大学
  • 学科分类：
    H0505.慢性肾脏病及其并发症
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Cardiocvascular disease (CVD) is the most common complication and the leading cause of mortality in end-stage renal disease patients. One of the latest mechanisms is that chronically elevated serum fibroblast growth factor 23 (FGF23) levels in chronic kidney disease(CKD) contributes directly to left ventricular hypertrophy(LVH). Our previous study found that FGF23 can inhibit the expression of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in kidey tissue, renal tubular epithelial cells and cardiomyocytes . Pan FGF receptor (FGFR) inhibitors can block these effects. In this study, we will clarify the FGF23 receptor (FGFR1, 3,4) and downstream signaling pathways that mediate the effect of FGF23 on ACE2 in primary cultured cardiomyocytes. We will generate cardiac FGFR conditional knockout mice in CKD/non CKD mice, observe the effect of FGF23 on LVH in cardiac FGFR conditional knockout non CKD mice; compare the outcome of the non-specific global FGFR inhibition to specific conditional cardiac FGFR inactivation in the pathogenesis of LVH in CKD mice. The effect on LVH between two strategies combination with ACEI will also be studies. This project might set theoretical and experimental basis for identifying novel threapeutic targets on CKD combined CVD.
心血管疾病是终末期肾病患者最常见的并发症和首位致死病因，慢性肾脏病时血清成纤维细胞生长因子23(FGF23)进行性升高并通过FGF受体(FGFR)介导心肌肥厚是其最新机制之一。我们前期研究发现FGF23可抑制肾组织及心肌细胞血管紧张素转化酶2(ACE2)的表达,泛FGFR抑制剂可阻断此效应。由此，我们推测对局部和全身RAS的调控可能也是FGF23介导心肌肥厚的分子基础。本研究拟通过RNA干扰等方法明确原代培养心肌细胞FGF23调控ACE2表达的受体（FGFR1,3,4）和下游信号通路；利用已有模型构建条件性敲除心脏相应FGFR的非肾病和肾衰竭小鼠，观察非肾病小鼠FGFR敲除前后微泵皮下注射FGF23对心肌肥厚的影响；比较肾衰竭时应用FGFR阻滞剂和条件性敲除心脏FGFR以及两者分别联合ACEI后对心脏结构功能、RAS的影响，为寻找慢性肾脏病合并心血管病变新的干预靶点提供理论基础和实验依据。

结项摘要

心血管疾病是终末期肾病患者最常见的并发症和首位致死病因，慢性肾脏病时血清成纤维细胞生长因子23(FGF23)进行性升高并通过FGF受体(FGFR)介导心肌肥厚是其最新机制之一。我们前期研究发现FGF23可抑制肾组织及心肌细胞血管紧张素转化酶2(ACE2)的表达,泛FGFR抑制剂可阻断此效应。由此，我们推测对局部和全身RAS的调控可能也是FGF23介导心肌肥厚的分子基础。本项目通过RNA干扰等方法明确原代培养心肌细胞FGF23调控ACE2表达的特异性受体为FGFR1，主要通过FGFR1-PI3K-Akt信号通路发挥其生物学效应。此外，我们利用已有模型构建条件性敲除心脏相应FGFR1的非肾病和肾衰竭小鼠，发现非肾病小鼠条件性敲除心肌FGFR1受体可减轻微泵皮下注射外源性FGF23介导的心肌肥厚，下调心脏局部的AngII水平，上调心肌内ACE2表达和组织中Ang(1-7)水平。而肾衰竭小鼠应用FGFR阻滞剂和条件性敲除心脏FGFR1以及两者分别联合ACEI后可改善慢性肾衰心肌肥厚，下调了循环和心脏局部的AngII水平，上调心肌内ACE2表达和组织中Ang(1-7)水平。本项目在受体、下游的信号转导通路水平深入研究了FGF23 调控ACE2的分子机制，揭示了FGF23肾外非Klotho依赖性靶外器官心血管系统毒性的分子基础，为寻找慢性肾脏病合并心血管病变新的干预靶点提供理论基础和实验依据。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
C3肾病诊治进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    第二军医大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    孙云嘉;戴兵
  • 通讯作者：
    戴兵
Effects of endothelial nitric oxide synthase gene on end stage renal disease progression in autosomal dominant polycystic kidney disease
内皮一氧化氮合酶基因对常染色体显性多囊肾病终末期肾病进展的影响
  • DOI：
    10.1111/nep.12310
  • 发表时间：
    2014-10
  • 期刊：
    Nephrology
  • 影响因子：
    2.5
  • 作者：
    Xue Cheng;Zhou Chen-Chen;Sun Li-Jun;He Liang-Liang;Xu Cheng-Gang;Dai Bing;Mei Chang-Lin
  • 通讯作者：
    Mei Chang-Lin
Antihypertensive treatments in adult autosomal dominant polycystic kidney disease: network meta-analysis of the randomized controlled trials.
成人常染色体显性多囊肾病的抗高血压治疗：随机对照试验的网络荟萃分析
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.6452
  • 发表时间：
    2015-12-15
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xue C;Zhou C;Dai B;Yu S;Xu C;Mao Z;Ye C;Chen D;Zhao X;Wu J;Chen W;Mei C
  • 通讯作者：
    Mei C
慢性肾衰竭对成纤维细胞生长因子23表达调控的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    肾脏病与透析肾移植杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    康梅子;戴兵
  • 通讯作者：
    戴兵
Postoperative outcomes of laparoscopy vesus open nephrectomy in polycystic kidney disease
腹腔镜开放性肾切除术治疗多囊肾的术后效果
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    International Journal of Clinical and Experimental Medicine
  • 影响因子：
    0.1
  • 作者：
    Zhou Chenchen;Xue Cheng;Jing Ying;Gu Xiangchen;Dai Bing;Chen Wansheng;Mei Changlin
  • 通讯作者：
    Mei Changlin

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    梅德清
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    戴兵
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
  • 影响因子：
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  • 作者：
    戴兵
  • 通讯作者：
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  • 发表时间：
    2014
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈静;孙丽君;戎殳;叶朝阳;戴兵;刘玲玲;梅长林
  • 通讯作者：
    梅长林

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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