组蛋白甲基转移酶G9a蛋白修饰调控肿瘤生长的分子机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81372165
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    杨洋
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    H1803.肿瘤细胞命运
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

The study on posttranslational modification of functional protein is hot in the biological and medical research field. Recently, histone methyltransferase G9a was found high expression in multiple tumor tissues besides its effect on histone H3K9, H3K27, H3K56 and H1 methylation. In our study, we found the phosphorylation changes of G9a under the treatment of certain cellular stress response factors in cervical cancer cells. In order to further explore the molecular mechanism of posttranslational modification of G9a on tumor growth, this project intends to study from the following aspects:（1）detection of the changes of posttranslational modification of G9a under the treatment of cellular stress response factors.（2） Identification of the sites and related kinases of posttranslational modification of G9a.（3）Definition the effect of posttranslational modification of G9a on G9a methylase activity and chromatin stability.（4）Investigation the functions of posttranslational modification of G9a on tumor growth and the related molecular mechanism. With the ongoing of this study, it will offer a new theoretical basis for the treatment of tumors.
功能蛋白质修饰改变的研究是目前生物及医学研究领域的热点。组蛋白甲基转移酶G9a除了可以催化组蛋白H3K9，H3K27，H3K56和H1的甲基化外，近期也检测到其在多种肿瘤组织样本中高表达。我们的研究发现，宫颈癌细胞系在某些细胞应激反应刺激因素作用下会发生G9a蛋白磷酸化修饰的改变，为了进一步探讨G9a蛋白修饰调控肿瘤生长的分子机制，本课题拟从以下几个方面进行研究：（1）检测细胞应激反应刺激因素作用下G9a蛋白修饰的变化情况；（2）鉴定刺激因素作用下引起G9a蛋白修饰的作用位点及相关激酶；（3）明确G9a蛋白修饰对G9a甲基化酶活性、染色质稳定性的影响；（4）探讨G9a蛋白修饰在肿瘤生长中的作用及其相关分子机制。相信随着本研究的深入进行，将为肿瘤的治疗提供新的有效的理论基础。

结项摘要

G9a，是2001由Tachibana等研究者首次鉴定出来的一种组蛋白赖氨酸甲基转移酶，其被报道在多种肿瘤组织中高表达，但其与肿瘤关系的分子机制研究还有待于进一步的明确。本课题选取肿瘤放化疗中影响肿瘤生长的关键因素之一DNA损伤为切入点，从以下几个方面进行了研究：（1）检测细胞应激反应刺激因素(如DNA损伤刺激因素)作用下G9a蛋白修饰的变化情况；（2）鉴定刺激因素作用下引起G9a蛋白修饰的作用位点及相关激酶；（3）明确G9a蛋白修饰对G9a染色质定位的影响；（4）探讨G9a蛋白修饰调控肿瘤细胞DNA损伤的分子机制，进而明确G9a蛋白修饰在肿瘤生长中的作用及其相关分子机制。 . 我们的研究发现G9a缺失可以影响DNA损伤修复的能力，增强癌细胞对辐射和化疗药物的敏感性。当运用辐射和化疗药物对癌细胞进行处理后，发现G9a可以被磷酸化。这种磷酸化是由酪蛋白激酶CK2引起的，其作用位点是丝氨酸211位。当G9a被磷酸化后，其会被招募到染色质上并且与复制蛋白A直接相互作用，进而促进RPA和Rad51结合到DNA双链损伤位点，进而调控同源重组。该部分研究成果已经发表在PNAS上（Yang Q et al. PNAS 2017）, 我们的研究在肿瘤细胞中构建了CK2- G9a蛋白磷酸化修饰-RPA为轴的新的信号传导通路。这将为肿瘤的防治，药物靶点的筛选提供又一积极有效的理论基础。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
The transcription factor c-Fos coordinates with histone lysine-specific demethylase 2A to activate the expression of cyclooxygenase-2.
转录因子c-Fos与组蛋白赖氨酸特异性去甲基酶2A协同激活环氧合酶-2的表达
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.5474
  • 发表时间：
    2015-10-27
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Lu S;Yang Y;Du Y;Cao LL;Li M;Shen C;Hou T;Zhao Y;Wang H;Deng D;Wang L;He Q;Zhu WG
  • 通讯作者：
    Zhu WG
Sirtuins in glucose and lipid metabolism.
Sirtuins 在葡萄糖和脂质代谢中的作用。
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.12157
  • 发表时间：
    2017-01-03
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ye X;Li M;Hou T;Gao T;Zhu WG;Yang Y
  • 通讯作者：
    Yang Y
Sirtuins家族在DNA损伤修复中的作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    生理科学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    高天;李美婷;侯天云;杨洋
  • 通讯作者：
    杨洋
表观遗传修饰在糖脂代谢中的作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    遗传
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李美婷;曹林林;杨洋
  • 通讯作者：
    杨洋
Linker Histone in Diseases.
疾病中的连接组蛋白
  • DOI：
    10.7150/ijbs.19891
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    International journal of biological sciences
  • 影响因子：
    9.2
  • 作者：
    Ye X;Feng C;Gao T;Mu G;Zhu W;Yang Y
  • 通讯作者：
    Yang Y

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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