泛素连接酶gp78在脂质代谢调控与动脉粥样硬化症发生中的作用

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31100571
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    10.0万
  • 负责人：
    唐静洁
  • 依托单位：
    中国科学院分子细胞科学卓越创新中心
  • 学科分类：
    C0509.生物学过程与代谢
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2012-12-31

项目摘要

胆固醇代谢异常会引起高脂血症和动脉粥样硬化症，进而导致冠心病和脑中风等。胆固醇从头合成是维持其代谢平衡的重要途径之一，已知哺乳动物细胞主要通过两个负反馈机制来调控胆固醇的从头合成：SREBP剪切途径与HMGCR蛋白降解途径。我们前期工作发现泛素连接酶gp78在这两个途径中都发挥重要作用。一方面它催化Insig蛋白泛素化修饰并使其降解，解除Insig对SREBP剪切途径的抑制，增强胆固醇等脂质合成；另一方面它介导HMGCR蛋白泛素化修饰并使其降解，减少胆固醇合成。本申请项目将构建肝脏特异性敲除gp78基因的小鼠，在动物水平研究gp78对肝脏脂质合成、血液和组织脂质水平、胰岛素敏感性等的影响；探索其通过同时调控SREBP剪切途径和HMGCR降解途径而在脂质代谢中的功能作用；并将gp78基因敲除小鼠与动脉粥样硬化模型小鼠杂交，研究其在动脉粥样硬化症等疾病发生中的病理作用。

结项摘要

胆固醇代谢异常会引起高脂血症和动脉粥样硬化症，进而导致冠心病和脑中风等。胆固醇从头合成是维持其代谢平衡的重要途径之一，已知哺乳动物主要通过两个负反馈调控机制调节胆固醇从头合成：Sterol Response Element Binding Proetin (SREBP)剪切途径与HMG CoA Reductase（HMGCR）蛋白降解途径。Insig-1是SREBP成熟过程中的负调控因子，HMGCR是胆固醇生物合成过程中的限速酶。泛素连接酶gp78通过介导HMGCR和Insig-1的泛素化-蛋白酶体降解途径在胆固醇合成过程中具有两个相反的效应。本项目工作主要构建肝脏特异性缺失gp78基因（L-gp78-/-）小鼠，发现在个体水平gp78缺失一方面引起HMGCR蛋白稳定性和酶活性增加，另一方面，Insig蛋白（尤其是Insig-2）的增加引起SREBP途径的抑制，综合效果是肝脏胆固醇和脂肪酸的生物合成降低。同时，gp78缺失会增加肝脏FGF21表达与分泌，棕色脂肪组织产热增加，能量消耗增加，对高脂饮食和年龄诱导的肥胖及葡萄糖耐受有显著改善效果。这些工作揭示了gp78在脂质代谢过程中的综合调控作用，提示gp78可作为治疗肥胖和糖尿病的靶标。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Ablation of gp78 in Liver Improves Hyperlipidemia and Insulin Resistance by Inhibiting SREBP to Decrease Lipid Biosynthesis
肝脏中 gp78 的消除通过抑制 SREBP 减少脂质生物合成改善高脂血症和胰岛素抵抗
  • DOI：
    10.1016/j.cmet.2012.06.014
  • 发表时间：
    2012-08-08
  • 期刊：
    CELL METABOLISM
  • 影响因子：
    29
  • 作者：
    Liu, Tong-Fei;Tang, Jing-Jie;Song, Bao-Liang
  • 通讯作者：
    Song, Bao-Liang

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其他文献

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  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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